美國化學會藥物化學通訊（ACS Medicinal Chemistry Letters）中的專利摘要欄目文章（Patent Highlights）是對於近期在高度關注領域釋出的專利或專利申請所做的簡短摘要，該類文章也會對該專利在藥物化學領域的潛在影響做簡要評述。近日上海睿躍生物（Cullgen）發表的JAK磷酸激酶小分子靶向蛋白降解劑的專利再一次被ACS期刊作為重要專利介紹。

Cullgen的本篇專利中提到的JAK蛋白靶點是一個細胞內非受體酪氨酸激酶家族，透過JAK-STAT途徑傳遞細胞因子介導的訊號。JAK激酶含有一個激酶結構域和一個偽激酶結構域，因此以羅馬雙面神命名，稱Janus kinase。JAK家族有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四個成員。其中，JAK1、JAK2和TYK2廣泛存在於體內各種組織和細胞中。JAK3主要存在於骨髓細胞、胸腺細胞、NK細胞及活化的B淋巴細胞、T淋巴細胞中。基於JAK激酶家族中各亞型的功能特點和特殊的組織分佈，JAK1已成為免疫、炎症和癌症等疾病領域的新型靶點；JAK2已成為血液系統相關疾病治療和預防的確切作用靶點；JAK3已成為治療自身免疫性疾病的熱門靶標。已上市的JAK抑制劑藥物Upadacitinib和Tofacitinib被用來治療類風溼關節炎。然而，它們會產生一些副作用，比如感染，惡性腫瘤，貧血，脂質影響和心血管疾病。

睿躍生物的藥物化學副總劉京博士說：“療效好並具有更好的安全性的JAK靶向藥物是急需的。JAK靶向蛋白降解劑有成為新型藥物的潛力。”

專利中介紹了多個不同靶蛋白彈頭和不同的E3配體，並展示了體外的細胞抑制實驗資料。

JA-189和JA-213降解人類急性淋巴細胞白血病RS4;11細胞中50% JAK1所需的濃度(DC50)分別低於5 nm和35 nm。此外，人類非癌症細胞IMR-90和HACAT對於JA-189或JA-213並不敏感。這些資料表明JAK蛋白降解劑具有潛在的良好的治療視窗。

下表顯示了所選化合物的抑制細胞活力IC50值。

劉博士說：“Cullgen正在全力推進多個專案管線進入臨床階段，使用uSMITE™ 這種新型藥物將改善現有藥物的多種缺陷，如副作用和耐藥性等問題。用該技術治癒癌症或者將癌症變成慢性疾病將是可能的。”

上海睿躍生物（Cullgen）是一家新興的生物製藥公司，致力於開發全球首創的靶向蛋白降解劑藥物，以用於治療癌症和其它缺乏有效療法的嚴重疾病。公司的專有技術平臺，ubiquitin-mediated, small molecule-induced target elimination technology（uSMITE™)，是基於蛋白質降解科學的最新前沿技術。藥物通常是透過與靶點蛋白質的功能位點相互作用並降低其活性，而睿躍生物的uSMITE™ 除了抑制作用外，透過利用泛素蛋白酶體系統將藥物設計擴充套件到其他功能，使靶向消除“不可成藥”的酶和其它蛋白質成為可能。這一技術平臺可以迅速產生大量高效、選擇性和生物利用度高的化合物。