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COVID-19帶給人類最大財富之一就是mRNA疫苗技術的跳躍式發展。如果沒有COVID-19大流行，mRNA疫苗技術還只能靠一群科學家和研究人員的信念支援，步履維艱的前行。mRNA疫苗發展的主要瓶頸是遞送，遞送，遞送。然而，哪種遞送技術最有潛力？現在還能不能投？本文旨在為早期投資者們解答這些問題。

核心觀點

（I） LNP技術是傳染疾病mRNA疫苗最具潛力的遞送技術，暫時沒有之二；

（II）理想的LNP技術平臺應具備兩個特徵：a. 強大的可離子化磷脂化學結構改造最佳化能力，並擁有大型新型陽離子脂質庫；b. 蛋白質產量高，毒性可接受；或脂質生物降解速度快，蛋白質產量較高；

（III）國內擁有自主LNP技術，且滿足上述兩個特徵的企業仍處於價值窪地。

正文部分

1. mRNA疫苗概況

2. mRNA疫苗遞送技術

3. LNP技術平臺特點分析

4. 全球部分LNP技術專利交易情況

5. 國內現有mRNA遞送技術及融資情況

6. 總結

1mRNA疫苗概況

信使核糖核酸（mRNA）疫苗是一種透過匯入外源mRNA產生抗原、刺激人體自身免疫反應，進而達到免疫效果的新技術。與常規疫苗相比，mRNA疫苗具有成本低、生產效率高、安全性高的優勢，且擁有合成任何一種蛋白的潛能，因此，對於傳統疫苗無力應對的新型傳染性病毒有巨大應用潛力。然而，由於mRNA分子的不穩定性、先天免疫原性高及體內遞送效率低等原因，mRNA疫苗的應用一直受到限制。要實現mRNA疫苗的廣泛應用，需重點解決遞送技術。

2mRNA疫苗遞送技術

mRNA疫苗主要遞送方法包括電穿孔（Electroporation）、魚精蛋白(Protamine)、陽離子奈米乳液(Cationic nanoemulsion)、陽離子聚合物脂質體(Cationic polymer liposome)、陽離子脂質奈米粒子(LNP)等，從已進入臨床階段的傳染性疾病mRNA疫苗情況來看，LNP為主要的遞送技術（表1）。

2018年，Alnylam將LNP技術應用在RNAi治療藥物ONPATTRO™（Patisiran）的遞送並獲得成功，成為全球首個批准的RNAi藥物。後來，LNP技術被ModeRNA、BioNTech、CureVac等多家公司看好，並應用於傳染性疾病mRNA疫苗開發。Lunar是Arcturus開發的新型脂質介質遞送技術，其本質也是LNP技術，用於解決第一代LNP技術免疫原性、耐藥性等問題。下文將對幾種主要的LNP技術特點進行闡述。

3lnp技術平臺特點分析

LNP通常由四種成分組成：可電離陽離子脂質、聚乙二醇、膽固醇和磷脂。目前，擁有LNP自主智慧財產權的公司主要包括ModeRNA、Arcturus、Acuitas、Arbutus、Genevant、艾博生物、深信生物等。而在傳染性疾病領域的應用，進入臨床試驗階段的僅ModeRNA、Arcturus、Acuitas和艾博生物。

3.1 ModeRNA LNP技術

在全球18條傳染性疾病mRNA疫苗研發管線中，11條為ModeRNA及其子公司Valera LLV所有。可見ModeRNA的LNP技術在該領域具有極強的代表性。跳過動物試驗直接進入臨床的mRNA-1273所使用的遞送載體即ModeRNA LNP 技術。

ModeRNA 的技術優勢主要體現在：安全性和耐受性、蛋白質產量、避免免疫識別。ModeRNA透過工程氨基脂、減少或消除LNP顆粒不良表面特徵的方式，提高安全性和耐受性，改善重複給藥時效力下降、炎症增加的問題。ModeRNA擁有大型新型脂質庫，結合其優異的生物學發現能力，將蛋白質產量提高了6倍（對比最先進的水平)。

3.2 Acuitas LNP技術

Acuitas曾與Alnylam合作為ONPATTRO™（Patisiran）開發了LNP載體, 在LNP技術開發及推動臨床應用方面具有豐富的經驗。在傳染性疾病mRNA 疫苗臨床試驗中，BioNTech/Pfizer, CureVac均應用了Acuitas的LNP技術。Acuitas LNP也是BioNTech和Pfizer共同開發的BNT162b2所選用的遞送載體, BNT162b2為全球第一個獲批上市的COVID-19疫苗。Acuitas LNP 技術平臺的主要優勢在於新型陽離子脂質的合成能力(陽離子脂質成分是決定LNP治療效率的關鍵因素)及生物學發現能力。Acuitas的科學家們已合成了多達500多種新型陽離子脂質。

3.3 Arcturus LNP技術

LUNAR®是Arcturus開發的LNP遞送技術，其核心特徵為卓越的生物降解能力，在迅速清除體內脂質以減少不良反應方面表現得比競爭對手更為優秀。在傳染性疾病mRNA疫苗臨床試驗中，Arcturus和CureVac均採用了Arcturus的技術。從成分上來看，Lunar由專有的“ ATX”脂質、磷脂、膽固醇、聚乙二醇脂質PEG， 其特別之處在於專有的“ ATX”脂質結構有利於減輕毒性和加快體內代謝的速度。

3.4 艾博生物LNP技術

艾博生物是唯一一家進入臨床階段的中國公司，從實驗資料上來看，艾博自主開發的LNP技術在蛋白質表達方面具有較為突出的優勢。

一個理想的LNP遞送系統應包含兩個要素：高效性和低毒性。目前，國際主流LNP技術均是透過改造陽離子脂質的化學結構並結合生物發現能力來最佳化LNP技術。因此，我們可以推測出有發展潛力的LNP遞送系統應具備以下兩個特徵：1）強大的可離子化磷脂化學結構改造最佳化能力，並擁有大型新型陽離子脂質庫；2）蛋白質產量高，毒性可接受；或脂質生物降解速度快，蛋白質產量較高。

4LNP技術專利交易情況

近年來，LNP技術專利交易日趨活躍，價格呈逐年上漲的趨勢。2012年，Alylam與Arbutus合作開發ONPATTRO™（Patisiran）時，Arbutus僅獲得全球淨銷售額1.00%～2.33%的分級特許權使用費，直至2019年1月將部分版權費出售給OMERS才獲得$2000萬收入。在COVID-19流行之前，LNP技術專利交易價格已經開始上漲，主要由前期費用（或預付款）、里程碑、特許權使用費等構成，以CureVac為例，其支付給Acuitas和Arcturus的前期費用（或預付款）+里程碑費用均低於$3000萬。最近，Gritstone與Genevant合作開發COVID-19 SAM疫苗，估計將支付$1.92億預付款&里程碑付款（或有）。我們認為，不考慮事件（如COVID-19等）的推動，前期+里程碑費用在$5000萬～$8000萬，特許權使用費低於淨銷售額的5%，為一個較為理性的價格。

5國內mRNA遞送平臺及融資

目前，國內擁有自主智慧財產權的mRNA遞送平臺只有艾博生物、深信生物、厚存奈米、本導基因。其中，僅艾博生物和深信生物掌握LNP遞送技術。從實驗室資料上，我們可以推測出艾博生物的蛋白質產量、深信生物LNP技術平臺的脂質奈米粒合成效率接近國際先進水平。

我們在前文中提到，一筆LNP技術許可權交易的價格組成大致為前期+里程碑費用+特許權使用費+其它費用，前期+里程碑的理性價格約為$5000萬～$8000萬，特許權使用費低於銷售額的5%。Acuitas同時向CureVac、BioNTech提供LNP技術，Genevant 的合作伙伴則包括BioNTech、Sarepta 、Gritstone等。由於mRNA疫苗市場處於早期階段，每家公司的LNP技術許可權交易數量不多，然而，不能忽視的是，由傳染性疾病mRNA疫苗主導的mRNA預防性和治療性疫苗的市場規模正在高速增長，Market Study Report LLC 預測，2020至2025年的市場年複合增長率為32%。因此，藥企對核心遞送技術LNP的需求也會呈現爆發性的增長趨勢。

我們注意到，儘管掌握核心遞送技術LNP的中國公司，得到了資本的廣泛關注，融資金額也出現了跳躍式增長，但仍處於估值窪地。在最近的交易中，艾博生物以$2300萬的價格出讓了公司20%的股權，不到國際上單筆LNP技術許可權交易價的50%。深信生物以$538萬的價格出讓了公司10.189%的股權，僅相當於COVID-19大流行前單筆LNP技術許可權交易價格的預付款價格。因此，從技術的角度來看，國內mRNA核心遞送技術LNP仍處於價值窪地，值得早期投資者們重點關注。

結語

mRNA疫苗技術正在以前所未有的速度迅速發展，市場空間廣闊，而掌握核心遞送技術的公司將獲得先發優勢，競爭對手難以替代。目前，LNP遞送技術是傳染性疾病mRNA疫苗遞送技術中確定性最高的型別，世界上只有少數幾家公司掌握了核心技術。隨著mRNA疫苗市場的增長，LNP的市場需求必然呈現井噴式的發展。質地優異的掌握LNP遞送技術的中國公司正處於價值窪地，是早期投資者們不應錯過的投資機會。

宣告：以上內容僅供參考，不構成投資建議。

參考資料：

1. mRNA vaccines — a new era in vaccinology，

DOI: https://www.nature.com/articles/nrd.2017.243

2. ModeRNA年報（2019年）

3. Arcturus年報（2019年）

4. Biontech年報（2019年）

5. Curevac 招股說明書

6. A Thermostable mRNA Vaccine against COVID-19，

DOI: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0092867420309326

7. Delivery of mRNA vaccines with heterocyclic lipids increases anti-tumor efficacy by STING-mediated immune cell activation，

DOI: https://www.nature.com/articles/s41587-019-0247-3