細菌有許多方法來逃避我們用來對付它們的抗生素。根據美國疾病控制中心（CDC）的統計，每年美國至少有280萬人出現抗生素耐藥性感染，超過35000人死於這類感染。
大多數已知的賦予耐藥性的突變發生在特定抗生素所靶向的基因中。其他耐藥性突變使得細菌能夠分解抗生素或透過它們的細胞膜將抗生素泵出。
在一項新的研究中，來自美國麻省理工學院的研究人員如今鑑定出另一類有助於細菌產生耐藥性的突變。在對大腸桿菌的研究中，他們發現，參與代謝的基因突變也能幫助細菌逃避幾種不同抗生素的毒性作用。他們說，這些發現闡明瞭抗生素如何發揮作用的一個基本方面，並提出了開發可能增強現有抗生素療效的藥物的潛在新途徑。相關研究結果發表在2021年2月19日的Science期刊上，論文標題為“Clinically relevant mutations in core metabolic genes confer antibiotic resistance”。
代謝狀態變化導致抗生素耐藥性，圖片來自Science, 2021, doi:10.1126/science.aba0862
論文通訊作者、麻省理工學院醫學工程與科學研究所的James Collins教授說，“這項研究為我們提供瞭如何提高現有抗生素有效性的新見解，這是因為它強調下游代謝發揮了重要作用。具體來說，我們的研究工作表明，如果能夠提升被治療病原體的代謝反應，就可以增強抗生素的殺滅效果。”
代謝控制這項新的研究建立在Collins實驗室之前研究的基礎上，表明當使用抗生素治療時，許多細菌被迫加快代謝，導致有毒副產物的積累。這些副產物會損害細菌細胞並導致它們死亡。
然而，儘管過度活躍的代謝在細菌細胞死亡中起著作用，但是科學家們還沒有發現任何證據表明這種代謝壓力會導致幫助細菌產生逃避抗生素藥物的突變。Collins和論文第一作者、麻省理工學院前博士後研究員Allison Lopatkin開始研究是否能找到這樣的突變。
首先，他們進行了一項類似於通常用於尋找抗生素耐藥性突變的研究。在這種型別的稱為適應性進化（adaptive evolution）的篩選中，這些研究人員從實驗室的大腸桿菌菌株開始研究，然後用劑量逐漸增加的特定抗生素處理細菌細胞。接著，他們對細菌細胞的基因組進行測序，看看在治療過程中產生了什麼樣的突變。由於可以測序的基因數量存在限制，這種方法之前並沒有發現參與代謝的基因發生突變。
Lopatkin說，“之前的許多研究都著眼於一些進化的克隆，或者對一些我們預計會出現突變的基因進行測序，這是因為它們與抗生素藥物的作用方式有關。這讓我們可以準確地瞭解這些耐藥性基因，但是這限制了我們對其他任何東西的看法。”
例如，抗生素環丙沙星（ciprofloxacin）靶向DNA迴旋酶---一種參與DNA複製的酶，並迫使該酶破壞細胞的DNA。當用環丙沙星治療時，細菌細胞經常會在編碼DNA迴旋酶的基因中產生突變，使得它們能夠逃避這種藥物的作用機制。
在他們的第一次適應性進化篩選中，這些研究人員分析了比以前研究的更多的大腸桿菌細胞和更多的基因。這使得他們能夠鑑定包括與氨基酸代謝和碳迴圈有關的基因在內的24個代謝基因發生的突變。在碳迴圈中，一系列化學反應使得細胞從糖中提取能量，釋放出二氧化碳作為副產物。
為了篩選出更多與代謝相關的突變，這些研究人員進行了第二次篩選，在這次篩選中，他們迫使細菌細胞進入高度代謝狀態。在這些實驗中，大腸桿菌每天都要用一種高濃度的抗生素處理，並且溫度逐漸升高。溫度的變化逐漸促使這些細菌細胞進入非常活躍的代謝狀態，與此同時，它們也逐漸進化出對環丙沙星藥物的耐藥性。
這些研究人員隨後對這些細菌的基因組進行了測序，發現了他們在第一次篩選中看到的一些與代謝相關的突變，以及代謝基因發生的其他突變。這些基因除了參與碳迴圈的基因外，還包括參與氨基酸合成的基因，尤其是穀氨酸。然後，他們將這些結果與從患者中分離出來的耐藥性細菌的基因組庫進行比較，發現了許多相同的突變。
新的靶標隨後，這些研究人員透過基因改造讓典型的大腸桿菌菌株攜帶其中的一些突變，結果發現它們的細胞呼吸速率明顯降低。當他們用抗生素處理這些細菌細胞時，需要更大的劑量才能殺死這些細菌。這表明，透過在藥物處理後降低它們的代謝，這些細菌可以防止有害副產物的堆積。
這些研究人員說，這些發現提出了一種可能性，即迫使細菌進入高度代謝狀態可以提高現有抗生素的有效性。他們如今計劃進一步研究這些代謝突變如何幫助細菌逃避抗生素，並希望為開發新的輔助藥物提供更具體的靶標。
Lopatkin說，“我認為這些結果真的很令人興奮，這是因為它揭示了可能提高抗生素療效的基因靶標，而這些靶標當前尚未被研究。新的耐藥機制真的很令人興奮，這是因為它們為後續研究提供了許多新的途徑，並觀察這能在多大程度上改善靶向臨床菌株的療效。”