1953年,克里克與詹姆斯·沃森共同發現了脫氧核糖核酸(DNA)的雙螺旋結構,這一重要發現為他們贏得了1962年的諾貝爾生理或醫學獎。對於當初他們到底是如何看到富蘭克林的X射線圖,沃森此前表示是不小心看到的。
本文,沃森親密無間的合作者——克里克坦承,沃森當年的確有看到過,但應該沒有記住其中的細節,在克里克的印象裡,沃森並非如富蘭克林那樣遇到問題刨根問底,他只是“儘快地知道答案”,不管以何種方式獲得。生命科學史上,這段揮之不去的“黑歷史”的真相到底是什麼,且聽克里克娓娓道來的自述。
弗朗西斯·克里克,圖片來自quotationof.com
撰文 | 弗朗西斯·克里克(諾獎得主、神經生物學家)
雙螺旋DNA確實是一種神奇的分子。現代智人的歷史大約5萬年,文明的歷史不過1萬年,美國的歷史僅兩百多年,但是DNA和RNA已經存在了幾十億年。在這幾十億年裡,雙螺旋一直都存在,並且發揮著作用,但直到現在我們才開始認識它們。
關於發現雙螺旋的故事,許多人已經從許多角度講過多次,我很難再談出什麼新意來。每個學校的孩子都知道,DNA是由四種字母寫成的一串長長的化學資訊。兩條鏈的骨架幾乎完全一致。四種字母,即四種鹼基,以有序的間隔連線在碳骨架上。
通常來說,DNA的結構中包含了兩條鏈,互相纏繞成雙螺旋,但是螺旋本身並非DNA結構的真正秘密——其真正的秘密在於鹼基配對:腺嘌呤與胸腺嘧啶,鳥嘌呤與胞嘧啶。或者簡寫成A=T、G≡C,其中的橫線代表氫鍵。正是鹼基之間特異性的配對確保了複製的準確進行:無論其中一條鏈的序列為何,另外一條鏈必定是對應的互補序列,且嚴格遵守鹼基配對原則。生物化學主要的原則之一就是有機化學分子的緊密結合,DNA分子也不例外。
DNA並不是一個耳熟能詳的詞彙,在三十年前,更不是人人都知道它。物理化學家保羅·多蒂(Paul Doty)告訴我,在定製紐扣流行不久,他在紐約就發現有寫著“DNA”的小玩意了,他大為吃驚。他想著肯定有其他含義,就問老闆這是什麼意思。“聽好了,夥計,”老闆用濃濃的紐約腔告訴他,“這是——基因。”
現如今,大多數人都知道DNA是什麼,否則他們可能會以為這又是一個什麼壞東西,就像“化學物質”或者“人工合成”那樣。幸運的是,那些聽說過沃森和克里克名字的人往往也搞不清誰是誰。不止一回,許多熱情的崇拜者跑來告訴我,他們多麼喜歡我的書——意思是,吉姆寫的《雙螺旋》。經過了多次誤會,我現在明白了最好的迴應是不作解釋。
更加意外的一次,是在吉姆1955年重返劍橋工作之後。一天,我去卡文迪許實驗室上班,發現同行的是內維爾·莫特(Neville Mott),新科卡文迪許教授(布拉格當時已經去了倫敦的皇家學院)。我跟他說:“給你介紹一下沃森,他正好在你的實驗室工作。”莫特頗為詫異地望著我:“沃森?還有哪個沃森?我一直以為你叫沃森·克里克。”
有人仍然覺得DNA難以理解。我在檀香山的一家酒吧遇到過一位歌手,她告訴我,唸書的時候,她曾經詛咒過沃森和我,因為我倆害得她不得不死記硬背那些生物學知識。事實上,DNA的結構,如果傳授的方式得當,是非常容易理解的,因為它不像量子力學或者相對論那樣與常識相悖。
我認為核酸之所以如此簡單是有原因的。它們可能可以追溯到生命的起源,或者至少非常接近起源的地方。那時只有非常簡單的機制。當然,這些化學分子的存在本身只能透過量子力學得到解釋,但是好在化學分子的形狀可以用相當簡單的機械模型來體現——正是這一點使得DNA的觀念易於理解。
富蘭克林,圖片來自sciencehistory.org/Vittorio Luzzati
考慮到有些讀者碰巧還沒有聽說過雙螺旋是如何發現的,下面我將提供一個簡短的概括。利茲大學的阿斯特伯裡曾拍攝到DNA纖維的X射線衍射照片,但是質量不高。第二次世界大戰之後,當時在倫敦國王學院的蘭道爾實驗室工作的威爾金斯拍得了幾張更好的照片。蘭道爾之後僱了一個有經驗的晶體衍射學家,富蘭克林,來幫助解析DNA的結構。
不幸的是,富蘭克林和威爾金斯工作上有點合不來。他希望她集中研究更溼潤的形式(即所謂的B型),這可以得到更簡單的X射線圖譜,比更乾燥的形式(A型)能揭示更多資訊,雖然後者可以得到更加清晰的X射線圖片。
在劍橋,當時我的博士論文研究課題是用X射線解決蛋白質結構。吉姆·沃森,美國來的訪問學者,當時只有23歲,一門心思想要發現基因是什麼,並希冀透過解決DNA的結構來實現這個目的。我們建議倫敦的同事們採用建模的方法來研究該問題,就像鮑林用建模的辦法解決了阿爾法螺旋那樣。我們自己先得出了一個完全錯誤的模型,鮑林後來也得到了一個錯誤的模型。最終,一番波折之後,吉姆和我提出了正確的模型。這依賴於倫敦小組的部分實驗資料,以及查可夫發現的DNA中四種鹼基的相對含量。
我最初是從奧黛爾那裡聽說吉姆的。一天我回到家裡,她告訴我,“馬克斯剛來過這裡,帶著一個美國小夥子想要讓你認識——你知道嗎?——他是個禿頭!”奧黛爾的意思是吉姆留著平頭,這在劍橋還是非常新奇的事情。後來吉姆入鄉隨俗,頭髮越來越長,不過他的頭髮從來沒有長到60年代嬉皮士的長度。
吉姆和我一見如故,部分原因是我們的興趣驚人地相似,還有部分原因——我推測——我們都有點年少輕狂,對繁冗拖沓的思考都沒有耐心。吉姆顯然比我更口無遮攔,但是我們的思維方式相當類似,不同的是我們的知識背景。那個時候,我對蛋白質和晶體衍射有了一定的知識。吉姆對這些知道得不多,但是非常瞭解關於噬菌體的工作,特別是德爾布呂克、薩爾瓦·盧里亞(Salva Luria)和赫希(AI Hershey)領銜的噬菌體小組相關的工作。吉姆同時也更瞭解細菌遺傳學。我推測我們對經典遺傳學的知識大致相當。
不消說,我倆總是聚在一塊討論問題。這讓我們顯得有點與眾不同。卡文迪許的實驗室本來很小——在1949年的一段時間裡,我們都擠在一間屋子裡。到了吉姆加入的時候,佩魯茨和肯德魯已經有了一個很小的私人辦公室。這個時候,我們組分到了一個更大的房間。一開始,大家並不清楚這間小辦公室分配給誰,直到有一天,佩魯茨和肯德魯搓著手向大家宣佈,那間屋子分配給吉姆和我,原因是“……這樣你倆討論問題的時候就不會打擾到大家了。”事後來看,這真是一個幸運的決定。
當我們結識的時候,吉姆已經拿到博士學位了,我雖然年長12歲,卻還是一名在讀研究生。在倫敦,威爾金斯開始利用X射線研究DNA,隨後富蘭克林接手,並擴充套件了這方面的工作。雖然吉姆和我整天都在討論問題,但是我們從來沒有做過任何關於DNA的實驗工作。因為鮑林樹立的榜樣,我們相信解決DNA結構的途徑是構建模型。倫敦的同仁們則採取了更為艱辛的辦法。
我們最初的嘗試以徹底失敗告終,因為我非常錯誤地認為,DNA結構中只有很少量的水分。這個錯誤一部分是由於我自己的無知——我本該意識到鹽離子可能親水,一部分是由於吉姆誤會了富蘭克林在講座中使用的晶體學術語——他混淆了“非對稱單元”(asymmetric unit)和“單元細胞”(unit cell)。
我們犯的錯誤當然不止於此。由於對“互變異構體”(tautomeric forms)理解得不夠深入,我誤認為鹼基周邊的氫鍵可能有好幾種不同的位置。後來,我們實驗室的一位美國晶體學家傑裡·多諾霍(Jerry Donohue)告訴我們,教科書上的某些化學式有錯誤,實際上每種鹼基幾乎只有一種特定的構型。從此以後,形勢就明朗多了。
核心發現是吉姆篤定了兩種鹼基配對的本質(A與T, G與C)。他的這個結論不是基於邏輯推理,更像是意外收穫(合乎邏輯的辦法是這樣的:首先,假定查科夫的原則是正確的,這樣就只有一種可能的配對方式;其次,根據DNA纖維圖譜中的C2空間基團來尋找二重的對稱性(dyadic symmetry),這樣我們很快就會得出正確的鹼基配對——如果有必要,我們肯定會採取這套辦法的)。
在某種意義上,吉姆的發現確實有運氣的成分,實際上,大多數發現都有一絲運氣的成分。重點在於,吉姆在尋找某種關鍵的東西,而且當他發現鹼基配對的時候就立刻意識到了它的重要性——“機遇偏愛有準備的頭腦”。這個插曲也證明了對科研要保持必要的遊戲態度。
1953年上半年,吉姆和我共寫了4篇論文探討DNA的結構與功能。第一篇發表在4月25日的《自然》雜誌上,在同一期發表的還有倫敦國王學院的兩篇論文,一篇由威爾金斯、斯托克斯、威爾遜所作,另一篇由富蘭克林和戈斯林所作。五週之後,我們在《自然》雜誌發表了第二篇論文,討論的是雙螺旋結構的遺傳學意義(論文署名順序是透過拋硬幣決定的,兩次都是吉姆排前)。關於這個問題的更一般性的討論,發表在了當年由冷泉港舉辦的一次病毒學術會議報告裡。關於雙螺旋結構的更細緻的技術性描述,1954年發表在了一個不知名的刊物上。
第一篇《自然》論文既簡短又審慎。除了雙螺旋結構本身,該文唯一可圈可點的是這句:“我們當然沒有忽視,我們所假定的鹼基配對立刻暗示出遺傳材料的一種可能的複製機制。”許多評論認為這句話有點“傲嬌”,這個詞一般不會用來描述作者,起碼是科學工作者。事實上,這是妥協的結果。我本打算在這篇文章中討論雙螺旋的遺傳學意義,而吉姆表示反對。他擔心萬一這個結構搞錯了,我們就鬧大笑話了。我理解他的觀點,但是堅持必須在論文裡提到這一點,哪怕點到為止,否則其他人也會指出來,並誤認為我們可能沒有注意到它。說白了,我是想證明我們的首創權。
那麼,為什麼我們改弦更張,在幾周之內就寫了第二篇推測性的論文,並發表在了5月30號?主要原因在於,當我們把第一篇論文的初稿寄給國王學院同事的時候,我們沒有讀到他們的論文,因此我們尚不知道X射線的證據如此強烈地支援我們的結構。吉姆提前看到過富蘭克林和戈斯林在他們論文中發表的那張關於B型DNA結構的X射線“螺旋圖”,但他肯定沒記住其中所有細節,包括關於Bessel函式的論證以及其中的距離引數。我自己當時還未見過那張圖。因此看到他們取得了如此大的進展,我們有點意外,並且很欣喜地看到他們的證據支援我們的想法。有了最新的支援,我就可以很輕鬆地說服吉姆,我們應該寫第二篇論文。
關於雙螺旋的發現,我認為應該強調的是,從科學上來說,發現它的途徑相當平常。真正重要的不是如何發現它的,而是發現的東西——雙螺旋結構本身。看一看其他的科學發現吧——誤導人的資料、錯誤的想法、人際衝突,這些故事在科學發現中屢見不鮮。以膠原蛋白結構的發現為例。膠原蛋白是肌腱、軟骨和其他組織的主要成分。膠原蛋白的基本纖維由三條長鏈彼此交錯而成。它的發現過程與雙螺旋的發現相比毫不遜色:涉及的人物也是很有個性,事實也是非常混亂,錯誤的辦法也非常誤導人,競爭與合作同樣驚心動魄。但是從來沒有人寫過三螺旋的故事。原因當然在於,恕我直言,膠原蛋白不如DNA那麼重要。
當然,何為重要本身就是個見仁見智的問題。在亞歷克斯·裡奇和我研究(非常巧合的是)膠原蛋白之前,我們對它頗為不屑。“畢竟,植物裡沒有一點膠原蛋白。”到了1955年,當我們對這個分子感興趣之後,我們發現自己常說的是,“你知道嗎,人體中1/3的蛋白質都是膠原蛋白。”但是無論從哪個角度看,DNA都比膠原蛋白更加重要,更接近生物學的核心,對後續研究的意義更大。因此,正如我之前多次說過的那樣:真正迷人的是DNA分子,而不是研究它的科學家。
整個故事中最奇怪的一點是,無論是吉姆還是我,研究DNA都不是我們的正式工作。我當時還在讀研究生,畢業課題是關於利用X射線衍射測定多肽和蛋白質的結構,而吉姆的工作是來劍橋幫助肯德魯研究結晶肌球蛋白。作為威爾金斯的朋友,我聽說了許多關於DNA的工作——這得到了他們的許可,而吉姆在那不勒斯聽了威爾金斯的報告之後就被衍射問題深深吸引住了。
人們常常問吉姆和我花了多少時間研究DNA。這取決於你怎麼定義“研究”。在差不多兩年的時間裡,我們經常討論這個問題,無論是在實驗室,還是在午餐時間沿著河畔的校區花園散步,或是在家裡(因為吉姆有時候在晚飯時間造訪我家,眼神裡滿是“餓意”)。有時候,特別是當外面的夏日格外誘人的時候,我們下午就不上班,到格蘭切斯特河上泛舟。
我們倆都認為DNA非常重要,雖然沒有意識到它會像我們今天知道的這樣重要。最初我以為利用X射線衍射解決DNA纖維結構的會是威爾金斯、富蘭克林和國王學院的其他人,但是慢慢地,吉姆和我對他們按部就班的工作步驟越發感到不耐煩。此外,富蘭克林和威爾金斯之間的不快也拖了他們的後腿。
我們所採取的研究方法的不同之處在於,吉姆和我對阿爾法螺旋的發現過程一清二楚。我們明白,知道了原子之間的距離及角度,餘下的可能性就不多了,而規則的雙螺旋又進一步縮減了自由度。國王學院的同仁們對這樣的辦法不是特別熱心。特別是富蘭克林,她對自己的方法格外情有獨鍾。我猜她可能覺得,只靠這一丁點的實驗資料就開始推測結構模型,未免異想天開。
對於富蘭克林作為一名女性科學家受到了不公的待遇,已有許多討論。毫無疑問,當時確實有許多令人厭惡的限制,比如有些屋子僅為男性教員準備,女性是不允許進去喝杯咖啡的,但是這些都無足輕重,起碼在我看來是這樣。就我所見,她的同事們對不同性別的科學家都一視同仁。在蘭道爾的實驗室裡還有其他的女性,比如鮑琳娜·柯萬(Pauline Cowan)。此外,他們的科學導師是費爾(Honor B.Fell),一位知名的組織培養學家。我知道的唯一反對聲音來自富蘭克林的家人。她出身於殷實的銀行世家,他們認為一個猶太好姑娘應該結婚生子,而不是投身於科學研究,但是即便如此,她的家人也沒有阻攔她的職業選擇。
雖然她可以自由選擇職業,但是我認為還有其他更微妙的限制。富蘭克林和威爾金斯合不來的部分原因在於,她覺得威爾金斯只是把她當作助手,而不是一位獨立的同事。富蘭克林研究DNA,並非因為她認為這個大分子特別重要。當蘭道爾最初給她這份職位的時候,他們計劃由她來研究蛋白質溶液的X射線衍射。富蘭克林之前做過煤炭的X射線衍射研究,所以這個計劃可以說非常合適。後來蘭道爾改變了主意,因為DNA纖維的工作(當時威爾金斯正在進行的工作)越來越有意思,蘭道爾建議她不妨也研究DNA。我覺得,富蘭克林此前對DNA可能都不大瞭解。
有些女權主義者認為富蘭克林是她們陣營中的先烈,但是我認為事實並非如此。跟富蘭克林非常熟悉的艾倫·克魯格(Aaron Klug),曾就一本女權主義的書跟我說過,“富蘭克林肯定非常厭惡這本書。”在我看來,富蘭克林並不覺得自己是男女平權的先驅,她渴望的只是別人把她當作一位嚴肅的科學家來對待。
無論如何,富蘭克林的實驗工作都是非常出色的,很難設想做得更好了。不過,說到如何解釋X射線衍射圖片,她就不大在行了。她的所有工作都非常得當——幾乎過於得當。她缺少的是鮑林的霸氣(panache)。而這種情況發生的原因之一,除了兩人的氣質不同之外,就是她認為女性必須時刻體現出專業素質。
吉姆對自己的能力就沒有這樣的顧慮。他就是想知道問題的答案,無論是透過適當的方法還是有點“浮誇”的方法,他一點也不介意。他想的只是儘快地知道答案。人們有時會說這是因為我們過於喜歡競爭,但是事實並不支援這個說法。當我們滿懷熱情地建模的時候,我們把這套方法也教給了威爾金斯,甚至還借給了他製作模型必需的模具。當然,我們也許做得還不夠(他們從來沒有用過我們的模具),但這並不是出於競爭心態,而是因為我們熱切地想知道結構的細節。
這些,當然,都是對我們有利的因素。我相信除此之外還有兩個。無論是吉姆還是我,都沒有感到任何外在的壓力需要我們必須解決這個問題。這意味著,我們可以在一段時間裡集中精力研究這個問題,然後擱下一段時間。另外一個優勢是,我們逐漸形成了一套不言自明但是非常有效的合作方式,這是倫敦的小組裡所沒有的。在吉姆和我之間,無論誰提出了一個新的想法,都會得到嚴肅認真的對待,另一個人都會以一種開誠佈公且毫無惡意的方式批評它。事後來看,這非常關鍵。
在解決科學問題的過程中,我們幾乎不可避免都會陷入誤區。我已經列出了自己犯過的一些錯誤。現在,我們談點正面的結論。正確地解決問題往往需要有次序的邏輯步驟。如果其中一環錯了,那麼你可能就走上了錯誤的軌道,離正確答案越來越遠。因此,不陷入自己的誤區裡就非常關鍵。如何做到這一點呢?智識上的合作可以幫你從這些誤區中走出來。
一個典型的例子是吉姆最初堅持磷酸基團必須在結構中央。他的理由是:組氨酸以及核蛋白的長鹼性側鏈才可以深入到DNA中央與磷酸基團接觸。我強烈認為這個理由非常牽強,我們應該忽略它。一天晚上,我跟吉姆說:“為什麼我們不試試把磷酸基團放在外面呢?”“因為那樣就太簡單了。”(意思是說那樣會有許多種可能的模型。)“為什麼不試一試呢?”我說。吉姆一聲不吭地走開了。也就是說,到那時為止,我們還沒有建成一個滿意的模型,所以任何一個可以接受的模型都是進步,哪怕它不是獨一無二的。
這次爭論的重要意義在於,我們的注意力轉向了鹼基。當磷酸在內部而鹼基在外部的時候,我們可以不必在乎鹼基的形狀和位置。而一旦我們將鹼基置於內部,我們就必須更加細緻地研究它們。一個新發現令我忍俊不禁:我們按照比例做出來的鹼基模型的時候,雖然形狀跟我想的差不多,但是尺寸要大得多!
因此,對於我們花了多長時間解決DNA結構的問題,沒有一個簡單的回答。1951年末,我們有一段時間特別專注於建模,但是在那之後,我被禁止再做任何這方面的工作,因為我還是一個研究生。1952年夏天,有一兩個星期我打算做實驗來看看是否可以找到證據支援鹼基在溶液中配對,但是因為博士論文的工作我不得不提前放棄這方面的探索。最後一次解決DNA的結構,包括測量模型的配位資訊,僅僅花了幾周時間。在此之後不到一個月,我們的論文就發表在了《自然》雜誌上。如果只算最後一部分工作,當然短得不可思議,但是之前花在閱讀和討論上的時間當然也應該包括在內,因為正是這些閱讀和討論才使得我們可能提出最後的模型。
不久我們就發現,我們的模型有一些細節錯誤。在G、C之間我們只有兩個氫鍵,雖然我們意識到也許有三個。鮑林隨後雄辯地論證了為何G、C之間是三個氫鍵,因此看到我在《科學美國人》上的文章中的附圖仍然是兩個氫鍵之後大為光火。這件事確實不是我的錯。事實上,編輯過於匆忙(他們通常都是如此),我從來沒有看到校對樣稿。此外,模型中的鹼基也離中心太遠了。但是,雖然有這樣那樣的錯誤,我們的模型還是抓住了雙螺旋的所有關鍵性質:雙螺旋呈反向平行,這是我從富蘭克林的資料中推斷出的一個性質;磷酸骨架在外面,核酸鑲嵌在裡面;最重要的是,特定鹼基的配對。
還有幾點不容忽視。這需要相當的勇氣(或者叫魯莽,取決於你怎麼看),以及一定的專業知識,暫時擱置雙螺旋如何解開的問題,並拒絕平行結構。在我們的模型見刊不久,宇宙學家伽莫夫提出過這樣的平行模型,最近又有兩位作者重提了這個想法。請允許我快進到現在來討論這兩種模型。按他們的提議,DNA的雙鏈沒有交錯,而是像兩條鐵軌一樣平行。他們認為,這樣的結構將使得雙鏈更容易解開。每條鏈的確有點搖擺,因此,乍看起來,它們提出的結構與我們的區別不大。他們聲稱,這些新模型同樣與X射線衍射資料吻合,與我們的也不相上下。
我一點也不相信這些模型。對於衍射圖譜的說法我也非常懷疑,因為這樣的模型會在X射線纖維圖上的空白區域內留下幾個亮點。此外,他們的模型樣子都很醜,因為它們的形狀是建模者強加給它們的,而沒有明顯的結構理由。
不過,這樣的反駁並不充分,而且很容易被歸因於我的偏見。這兩組科研人員相當敏銳地感到他們不屬於科研的主流,權威專家甚至不理睬他們的意見。事實恰恰相反,包括《自然》雜誌編輯在內的每一個人都特別注意給他們表達意見的機會,以示公平。
這時,一位純數學家比爾·博爾(Bill Pohl)也參與了進來。他非常正確地指出,除非有新的非常規事件發生,環狀DNA複製產生的兩條DNA都會互相連鎖,而不是彼此分離。由此他推斷,DNA雙鏈不可能像我們提議的那樣互相連鎖,而必然彼此平行。
我與他有過較長的通訊來往,也打過電話。後來他還訪問過我。他對實驗細節相當瞭解,但依然堅持他的觀點。在一封信裡,我告訴他,如果大自然果真偶爾產生出兩條互相盤繞的環狀DNA,那麼肯定也進化出了一種特殊的機制可以解開雙鏈。他認為這是未經實驗證實的強辯,絲毫不為所動。多年之後,人們發現事實的確如此。尼克·康扎若利(Nick Cozzarelli)和他的同事們發現了一種特殊的酶,稱為二型拓撲異構酶(topoisomerase II)。該酶可以切開一條DNA的雙鏈,繞過另外一條DNA,然後重新接上斷開的雙鏈。因此,它可以解開兩條交織在一起的環狀DNA,甚至,當DNA濃度非常高的時候,分離的DNA中也會產生出交織的DNA。
幸運的是,沃特·凱勒(Walter Keller)和吉姆·王(Jim Wang)就環狀DNA的“交織次數”做了許多傑出的工作,表明所有這些“平行雙鏈”的模型(side-by-side models)必然是錯誤的。兩條環狀DNA解旋的次數與我們的模型預言的一致。我對這個問題思考得很多,在1979年我特地和吉姆·王、比爾·鮑爾(Bill Bauer)一道寫了一篇評述文章,題為《DNA真的是雙螺旋嗎》(Is DNA Really a Double Helix),相當細緻地考察了所有相關的論證。
不過,我不大確定這是否足以說服堅定的懷疑論者,雖然這個時候比爾·博爾已經投誠了。幸運的是,此時有了新的發現。僅靠先前的X衍射資料無法做出充分的論證,原因有二:一、X衍射圖片裡的資訊畢竟不夠完整;二、我們必須首先假定一個臨時的模型,然後利用相當有限的資料檢測它。
到了20世紀70年代末期,化學家發明了一套有效的方法來合成已知序列的短鏈DNA。如果運氣好的話,這些短鏈DNA還可以結晶。透過X射線衍射以及其他不含歧義的辦法(比如同形置換),人們可以清楚無誤地解析它們的結構。此外,這種晶體的X衍射點影象比先前纖維圖譜的解析度更高。部分原因在於,之前的DNA纖維是各種不同序列的DNA的混合,得到的是所有影象的平均值,因此更為模糊。
利用這樣的短鏈DNA,裡奇和他在MIT的研究小組,以及迪克·迪克森(Dick Dickerson)和他在加州理工的同事,獲得了一個意外發現。X射線衍射表明,這些DNA是從未見過的左旋結構,看起來相當扭曲(zigzag)。它們被稱為Z-DNA。它的X射線圖譜與經典的DNA模型也很不一致,因此,它們很顯然是一種新型的DNA。後來發現,在某種特定的鹼基序列(嘌呤和嘧啶交錯出現)中,這樣的Z-DNA最容易出現。它們在自然界中的功能究竟是什麼?這依然是一個活躍的研究課題。一個猜測是它可能具有調控功能。
更多的常規DNA很快得到了結晶。這一次得到的結果非常類似於DNA纖維的X射線資料,不過,在不同的區域性鹼基序列,都有一點細微的變化,雙螺旋也都稍有不同。這也是一個活躍的研究領域。
直到20世紀80年代早期,DNA的雙螺旋結構才最終得到證實。我們的模型從最開始的比較有可能,到非常有可能(多虧了DNA纖維方面的細緻工作),最終到幾乎肯定正確,前後歷時25年。雖然它整體上是正確的,但是具體細節還是有所偏差。當然,關於DNA序列的化學及生物化學性質方面的工作,鹼基互補配對(這是DNA的核心功能)及雙鏈反向平行的特徵很早就確定了。
在科學史上,理論變成“事實”(人們公認的)往往需要經歷一個曲折的過程,DNA雙螺旋的確立就是一個很好的例子。我猜測,20年到25年之後,許多人都有推翻傳統觀念的強烈願望。每一代人都有新的潮流。在雙螺旋的例子中,雖然事實俱在,但是上一代人很難接受這個新模型。在非科學領域,拒絕這樣的挑戰更加困難,因為新觀念往往會因其新穎而流行。新,即一切。無論是科學還是非科學領域,新途徑總是試圖保留一部分傳統觀點,因為最有效的創新總是脫胎於既定傳統。
那麼,吉姆和我的貢獻是什麼呢?如果我們有任何值得稱道的地方,那就是我們對問題的不懈追求,以及當一個想法站不住腳的時候果斷拋棄它。鑑於我們走過如此多的彎路,嘗試過如此多錯誤的模型,有人覺得我們不是非常聰明。但這是科學發現的必由之路。許多努力之所以失敗並不是因為人們不夠聰明,而是因為探索人員陷入了死衚衕或者半途而廢。常有人批評,我們對解決雙螺旋所需的各個方面的知識掌握得不夠全面,但是,起碼我們努力掌握它們,而這些批評家卻看不到這一點。
儘管如此,我們並不認為這有那麼重要。我認為,吉姆和我的貢獻在於:我們在科研生涯的早期就選擇了合適的問題,並堅持不懈地做下去。我們跌跌撞撞地發現了金礦,這固然沒錯,但是這也是因為我們在尋找金礦。我們倆不約而同地認為:分子生物學的中心問題是基因的化學結構。遺傳學家赫爾曼·穆勒(Hermann Muller)早在20世紀20年代就指出了這一點,從那以後,其他人也持有相同的觀點。而吉姆和我的感覺是:事情也許沒有看起來那麼複雜,也許有解決問題的捷徑。
有趣的是,對我來說,部分底氣在於對蛋白質的詳細瞭解。我們畢竟無法直接看到真相,但是我們認為這個問題非常重要,所以才會孜孜不倦地投入很多時間,從所有可能的角度做艱苦的思考。事實上,沒有任何人準備做如此大的智力投資,因為這不僅需要掌握遺傳學、生物化學、化學以及物理化學(包括X射線衍射——誰願意去學它呢?),而且需要沙中淘金,從各種資料中去偽存真。這樣的討論對人要求非常高,有時顯得沒完沒了,簡直令人精神崩潰。如果對這個問題沒有強烈的興趣,恐怕無法維持這種高強度的思考。
不過,歷史上其他的理論突破往往體現出同樣的模式。跟整個科學界的其他同仁相比,我們的思考並不是最艱苦的,但是比起生物學裡的絕大多數同行,我們思考得更加刻苦。那個時候,除了遺傳學家,以及噬菌體小組的人,一般人都認為生物學缺乏清晰的邏輯。
當然,總是有人會追問,如果沃森和我沒有提出DNA結構會怎麼樣。人們常說,歷史學家對這種“假設歷史”的思考方式評價不高,但是,如果歷史學家對這樣的問題不能給出一個合理的解釋,我實在想不通曆史分析還研究什麼。如果吉姆不幸被網球擊中,一命嗚呼,我可以相當肯定我自己恐怕解決不了這個問題,但是如果不是我們,那又會是誰呢?
吉姆和我一致認為,如果鮑林看過國王學院的X射線資料,他肯定可以解決DNA的結構。但是鮑林自己卻說,雖然他第一眼就很喜歡我們提出的結構,但是他思索了一番才最終認識到自己的模型是錯誤的。如果沒有看到我們的模型,他自己恐怕永遠也想不到。富蘭克林離發現答案只有兩步之遙。她只需要意識到雙鏈呈反向平行,還有,當鹼基在正確構象的時候,可以兩兩配對。不過,當時她正準備離開國王學院,終止DNA方面的工作,去和貝爾納一道研究菸草花葉病毒(5年之後,37歲的她就去世了)。威爾金斯在知道我們的結構之前曾向我們宣佈,他打算全心全意地研究DNA結構的問題。經過我們三番五次的勸說,他決定也來嘗試建模的方法。如果吉姆和我沒有成功,我認為雙螺旋的發現也不過延遲三五年。
不過,岡斯·斯坦特(Gunther Stent)提出過更一般的問題,也得到了彼得·梅德沃(Peter Medawar)的支援(他是一位思維特別周密的思想家)。這個問題就是,如果沃森和我沒有發現DNA的結構,假定DNA不是突然被發現,而是一點一點地被揭示出來,它的影響力恐怕要弱很多。基於這樣的原因,斯坦特主張:人們往往羞於承認,科學發現其實更接近於藝術。風格與內容同樣重要。
對於這種主張我不是完全認同,起碼在DNA這個例子不適用。與其說是沃森和克里克造就了雙螺旋,我更願意說,是雙螺旋造就了沃森和克里克。畢竟,當時我還籍籍無名,而沃森給人的印象也是聰明有餘可靠不足。但是我認為這樣的主張其實忽視了DNA雙螺旋結構的內在美。真正迷人的是DNA分子,而不是研究它的科學家。遺傳密碼的發現也不是一蹴而就,但是當真相大白之後回頭再看,它的影響力一點也不遜色。即使發現新大陸的不是哥倫布,那又怎麼樣呢?更為重要的是,人們有了發現之後,還有足夠的人力財力來充分利用這個發現。關於發現DNA雙螺旋的歷史,我認為真正值得注意的是這個方面,而不是其中的個人因素,無論在其他的科研人員看來這個故事多麼有趣或有啟發。
說到底,“如何評價雙螺旋結構”是一個科學史問題。自然,歷史學問題沒有一個簡單的回答,仁者見仁,智者見智,而且看法也會隨時間而變。不過,毫無疑問的是,雙螺旋結構對一批活躍且富有影響力的科學家相當迅速地產生了可觀的影響。多虧了馬克斯·德爾布呂克,最初的三篇論文馬上被散發給了參加1953年冷泉港學術研討會的所有與會人員,而且沃森也受邀做了個報告。隨後,我在紐約的洛克菲勒研究所做了一次報告。事後有人告訴我,這激發了人們的興趣。部分原因在於我同時展示了我對該課題的熱情以及對實驗證據的相當冷靜的評估。
故事的線索大致就是1954年10月發表在《科學美國人》雜誌上的那篇文章。布倫納當時剛剛在牛津大學欣謝爾伍德的指導下拿到他的博士學位,他成了我們在冷泉港的代言人。他費了不少力氣向米里斯拉夫·德梅勒克(Milislav Demerec)(當時冷泉港的主任)講明白了雙螺旋是怎麼一回事(布倫納1957年正打算從南非移居到劍橋,之後我們成了最親密的搭檔,與我共用實驗室長達20年)。但不是每個人都認可這個發現。
巴里·考門(Barry Commoner)堅持認為,物理學家對生物學的理解未免失之過簡(這其實有點道理)。當我1953—1954年拜訪查可夫的時候,他以一貫的充滿洞察力的口吻告訴我,我們第一篇《自然》論文有點意思,不過第二篇就乏善可陳。1959年,傑出的生化學家弗裡茨·李普曼(Fritz Lipmann)邀請我到洛克菲勒做一個系列演講,我在和他談話的時候才意識到,他並沒有把握到我們對DNA複製機制的理解(我同時也意識到他跟查可夫聊了不少)。不過,到了系列演講結束,他做總結陳詞的時候,他對我們的理論做出了一個非常出色的概述。
生化學家亞瑟·科恩伯格(Arthur Kornberg)曾告訴我,他剛開始研究DNA複製的生物化學原理的時候,並不相信我們提出的機制,但是他所做的出色工作說服了他自己,轉而加入了我們的陣營。要知道,他一直都是一位非常謹慎苛刻的科學家。他的工作首次為DNA的雙鏈呈反向平行提供了證據。無論如何,在我看來,我們得到了相當的關注,比艾弗裡要幸運,比孟德爾更是幸運。
生活在雙螺旋的光環下是什麼感覺呢?我認為我們馬上就意識到我們可能誤打誤撞地得出了重大發現。根據吉姆回憶,我走到老鷹酒吧(正對著我們每天吃午飯的地方),告訴每一個人我們發現了生命的奧秘。對此我毫無印象,但是我的確記得回家的時候告訴奧黛爾我們可能有了重大發現。多年之後,她告訴我她一點也不信。“每天回家你都這麼說,時間長了我根本不再當回事了好嘛。”布拉格當時感冒了,正好不在實驗室。後來他看到模型,並理解了其中的基本概念,馬上就特別興奮起來。過去的不愉快渙然冰釋,他成了我們最堅定的支持者。
來參觀我們實驗室的人絡繹不絕,包括從牛津來的一個訪問團(布倫納也是其中之一),以至於吉姆很快就對我重複不倦的熱情感到了不耐煩。事實上,他一度變得有點退縮,懷疑這只是黃粱一夢,但是來自國王學院的實驗證據令我們倍感振奮。到了夏天,我們大部分的懷疑都已經消散,我們終於可以冷靜地審視雙螺旋,區分哪些是偶然特徵(這些多少有點不準確),哪些是根本性質(這些才經得起時間的檢驗)。
在這之後的數年,我們的生活非常平靜。我把在劍橋的住所命名為“金螺旋”,並在門口立起了一個簡單的銅質螺旋。它只是一個單螺旋,而不是雙螺旋。它的本意只是象徵螺旋,不是象徵DNA。之所以用“金”這個字眼是為了表示它的美,類似於阿普列尤斯把他的故事稱為“金驢記”。人們有時問我是否打算給它鍍一層金,但是我們僅僅是把它染黃了而已。
最後,人們可能會問一個私人問題——我對得出這個發現是否滿意?我只能這麼回答:無論是高潮還是低谷,我享受了探索的全過程。當然,這對我日後宣傳揭開遺傳密碼的工作幫了大忙。但是要說心裡話,我只能引用幾年之前畫家約翰·敏頓(John Minton)在劍橋講演時談及藝術創作感言,“重要的是,當畫繪出來的時候,我在那裡。”而這,在我看來,一部分是運氣,另一部分是良好的判斷、靈感以及堅持不懈的努力。
《狂熱的追求》 ,本書是諾貝爾獎得主弗朗西斯·克里克的自傳。在這本書中,克里克記錄了那些激動人心的歲月裡他所參與的科學工作,主要筆墨集中在1953年發現DNA雙螺旋到1966年破譯遺傳密碼的這段時間。克里克記錄了他看來具有普遍教益的科研經歷,關於如何做研究,如何避免錯誤。從那些失敗的故事裡更能感受到一位偉大科學家的思考和堅持。