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Kulinkovich反應(Kulinkovich環丙烷化反應)

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除異丙醇鈦外,烷氧基鈦催化劑還可以是 ClTi(OiPr)3 、 ClTi(OtBu)3 或 Ti(OtBu)4。 常用反應溶劑有乙醚、四氫呋喃和甲苯。 反應物可以帶醚、硫醚和亞胺等官能團進行反應。 不過醯胺、伯胺、仲胺與氨基甲酸酯則不在可耐受官能團之列。

這一反應最初使用化學計量的烷氧基鈦,逐漸發展到僅使用催化量的烷氧基鈦。後來 Corey 又進一步發展了含有TADDOL配體的手性鈦催化的不對稱反應。

反應機理

一般認為,反應機理中,首先為兩分子格氏試劑與烷氧基鈦進行轉金屬作用,產生一個對熱不穩定的二烷基二烷氧基鈦絡合物,後者很快發生β-氫消除、歧化,放出烷烴併產生一分子取代鈦雜環丙烷中間體。

該中間體作為1,2-雙碳負離子等價物,其較弱的 C–Ti 鍵接受酯羰基的插入反應,得到噁鈦雜環戊烷中間體,並接下來重排為酮 。 上述插入過程重複一次,發生分子內羰基插入 C–Ti 鍵,再進行一次烷基化,得到環丙醇衍生物中間體。

這一步是總反應的限速步驟,被還原的鈦(Ⅱ)亦在此步驟中被重新氧化為鈦(Ⅳ)。 此步的產物是一種烷氧基鈦化合物,與反應使用的烷氧基鈦催化劑類似, 也可以與格氏試劑發生轉金屬作用,再生烷基鈦,從而完成此反應的催化迴圈。而且,此一步的另一產物環丙醇鎂鹽 ,經過水解,即得遊離的環丙醇。

使用乙基格氏試劑時,實驗測得反應體系除了會產生歧化一步生成的乙烷外,還有少量的乙烯產生。Kulinkovich認為反應中亦存在取代鈦雜環丙烷中間體與異丙醇鈦(Ⅳ)發生作用的副反應,兩者作用產生兩分子的異丙醇鈦(Ⅲ),並放出乙烯。(Kulinkovich,Synlett 2004,77. DOI)。

當異丙醇鈦(IV)與EtMgBr的化學計量比接近1:1時,這種非生產性副反應達到最大值。 但是,該序列可用於生成低價鈦化合物,例如可以在品那醇偶聯反應中使用的低價鈦化合物。

若使用比乙基更為高階的格氏試劑,產物中將會產生兩個新的立體中心,並且,反應底物中不含螯合基團時,反應也有很高的非對映選擇性,這是此反應的一個特點。 有認為此非對映選擇性是由於噁鈦雜環戊烷向環丙醇鈦鹽轉化一步過渡態中,底物的 C–H鍵與鈦原子之間形成的抓氫鍵作用而造成的。

因此,該反應也可用於合成高階取代的環丙醇。

從上述機理可以看出,由於反應中存在歧化一步,因此在參與反應的兩分子格氏試劑中,實際上只有一分子能用於構建環丙烷環系,另一分子格氏試劑則會轉變為烷烴副產物。這一點在反應中所用格氏試劑並不易得時成為反應的一個主要缺點。

1993年 Kulinkovich 等發現鈦雜環丙烷可以與烯烴發生配體交換,生成與烯烴相對應的鈦雜環丙烷中間體,從而所有參與反應的烯烴都得到利用,而且意味著此反應實際上提供了一種活化烯烴進而與酯反應、形成環丙烷環系的手段,使反應的應用範圍得到拓展。不過後來發現,儘管苯乙烯可以與鈦中間體形成絡合物,但是其他烯烴,如1-庚烯、α-甲基苯乙烯和乙基乙烯醚卻無法反應。 Cha等用位阻大的環戊烯或環己基格氏試劑解決這一問題。

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