抗惡性腫瘤藥物（如抗PD-1藥物）的出現，是癌症治療中一道曙光，但就算是其中知名的藥物——帕博利珠單抗（也稱K藥），也只對40%的惡性黑色素瘤患者有效，剩餘患者對這一療法具有抗性。近期，一項發表於《科學》的研究發現，糞便菌群移植有望為一些無藥可救的黑色素瘤患者帶來生存的希望。

一些抗癌藥物如（抗PD-1藥物）的出現，讓科學界燃起了攻克癌症的新希望。然而無法忽視的是，由於個體差異的存在，並不是每一位患者都能呈現出良好的治療效果。如果能改變那些治療效果不佳的患者的免疫及生理狀態，讓他們更接近恢復良好的患者，或許也能獲得很好的恢復。為了實現這一目標，其中一個選擇就是糞便菌群移植（fecal microbiota transplantation）。而它在癌症治療上的應用，還得從一款明星藥物說起。

抗惡性腫瘤藥物

2014年9月，美國食品和藥品監督管理局（FDA）加速批准了藥企默沙東的明星藥物——帕博利珠單抗（pembrolizumab，商品名Keytruda），也稱K藥——用於治療晚期和不可切除的惡性黑色素瘤（melanoma）。這款藥物是一種抗單克隆抗體。PD-1全稱為程式性細胞死亡受體蛋白1，由日本免疫學家本庶佑（Tasuku Honjo）首次發現，它能在T 細胞、B 細胞和單核細胞等細胞中表達。不巧的是，癌細胞會表達特異性結合該受體的配體PD-L1和PD-L2，並透過與PD-1結合，讓免疫細胞誤以為自己是正常細胞。值得一提的是，這一發現也為本庶佑贏得了2018年的諾貝爾生理或醫學獎。

在逃避免疫反應後，癌細胞便可以繼續分裂、繁殖，並向其他位點轉移。這一時期的癌症已到達晚期，通常意味著抑制或清除它們的可能性很小。但如果能阻止癌細胞欺騙免疫細胞，打斷兩者的訊號交流，人體的免疫反應或能抑制癌細胞的發展。事實證明，靶向PD-1或PD-L1、PD-L2的抗體，確實具有很好的治療效果，而帕博利珠單抗也曾讓患者看到了奇蹟。

其中一位患者是美國前總統吉米·卡特（Jimmy Carter）。2015年8月，他表示黑色素瘤已經擴散到了他的肝臟和腦部。幾年前，如此嚴重的黑色素瘤幾乎是不可治癒的。他的醫生嘗試了一種新的治療方法——聯合使用化療和免疫療法（帕博利珠單抗）。3個月後，91歲的吉米·卡特發現自己的腫瘤消失了，且他的免疫系統有望長期保護他免受黑色素瘤的威脅。2017年，FDA允許將帕博利珠單抗用於治療任何不能切除或轉移性的實體腫瘤，例如常見的肺癌、腎細胞癌和卵巢癌。

糞便移植治療腫瘤

可惜的是，在吉米·卡特身上發生的奇蹟，並未在所有黑色素瘤患者中重現。類似帕博利珠單抗的藥物只對40%的患者有效，剩下的患者會對這種療法產生抗性。隨著對腸道菌群的瞭解加深，情況開始出現變化。研究人員發現，人體腸道中複雜的微生物組成會影響人體的免疫反應以及藥物對癌症的治療效果。

一些研究證實，透過糞便菌群移植或者給患者補充一些特定的細菌，能有效改善他們所患的腸道炎症等。去年10月，一項發表於《細胞》的研究也表示，將母親的腸道菌群稀釋後餵給剖腹產的嬰兒，能降低他們患哮喘或過敏性疾病的風險。還有一些研究表明，腸道中一些關鍵細菌能改善抗PD-1的單克隆抗體等對癌症患者的治療效果。

匹茲堡大學醫學中心-希爾曼癌症中心和美國癌症研究所的科學家採用了相同的思路，他們嘗試透過糞便菌群移植聯合帕博利珠單抗治療，增強患者對於抗PD-1療法的敏感度，達到更好的治療效果。而這一方法的Ⅱ期臨床試驗結果，近期已發表於《科學》雜誌。在試驗中，他們首先選擇了7位糞便提供者——他們在接受帕博利珠單抗治療後，產生了較好的效果，無病進展生存期（指從接受治療到出現疾病進展或死亡的時間）長達56個月。

而接受糞便移植的15位黑色素瘤患者處在另一個極端，此前包括抗PD-1療法在內的多種療法，對他們均沒有任何效果。在糞便移植前，研究人員篩查了糞便中包括病毒、細菌、真菌和原生動物在內的共32種病原體，以保證糞便菌群移植不會導致病原菌傳播。接下來，患者先接受了一次糞便菌群移植和帕博利珠單抗的聯合治療，並在後續接受了每3週一次的帕博利珠單抗治療。

那麼治療效果如何呢？需要再次提醒的是，此前的多種療法對這15名患者都沒有任何效果。而在這次臨床試驗中，15名患者的整體無病進展生存期和總生存期分別為3個月和6個月，整體資料並不突出。不過值得注意的是，其中6名患者在接受治療後，腫瘤得到了較好的控制。他們病情穩定，其中兩名患者還出現了一定程度的腫瘤免疫反應。除了有一人在接受其他手術時意外去世之外，其餘5人截至論文發表時仍然在世。

“復活”的免疫力

在試驗期間，研究人員也收集了糞便提供者和接受者共223份的糞便樣品，並利用鳥槍發宏基因學（shotgun metagenomic sequencing）技術，評估了他們的腸道菌群變化。在接受單次糞便菌群移植後，15名接受者的腸道菌群都出現了持續性變化。相比於其他患者，6名病情改善的患者的腸道菌群明顯更接近提供者的腸道菌群。此外，研究中也證實此前發現的能改善抗PD-1療法效果的細菌（如毛螺菌、瘤胃菌、雙歧桿菌和紅蝽菌）也在這些患者體內明顯增加。

在沒有出現效果的患者體內，出現了更多的髓樣細胞（myeloid cell），其產生的骨橋蛋白（osteopontin）和白細胞介素8（IL-8）曾被證實與腫瘤的發展有關。而這次研究人員還發現在腫瘤位點，這種細胞會抑制能殺傷腫瘤的CD8+ T細胞的活性。與此相反，在那6名患者體內，糞便菌群移植聯合抗PD-1治療中和了這種抑制效應，並且CD8+ T細胞和CD56+ CD8+ T細胞（具有自然殺傷腫瘤的能力）的丰度都更高。這種現象也出現在那些不抵抗抗PD-1治療和放射免疫療法的癌症患者中。

匹茲堡大學的醫學教授Hassane Zarour是該文章的通訊作者，他表示：“在這次試驗中，抗PD-1療法在這些患者中生效的可能性微乎其微。所以，我們可以認為任何積極的反應都歸因於糞便移植。”

（撰文：石雲雷 審校：吳非）

參考連結：

https://www.upmc.com/media/news/020421-Davar-Zarour-Science

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5572324/#B12

https://en.wikipedia.org/wiki/Programmed_cell_death_protein_1

文章連結：

https://science.sciencemag.org/content/371/6529/595