魔幻的2020年已經結束了，但基礎研究與轉化醫學研究領域的專家學者們並沒有因新冠疫情影響其探索生命奧秘的腳步。那麼，2020年度代謝性疾病基礎研究及轉化醫學研究領域又有哪些重要的研究進展呢？下面，我們從眾多研究中選擇15篇重磅研究與大家一同分享。

Nature：膽固醇合成調控新機制

武漢大學生命科學學院宋保亮教授課題組在Nature發表論文，揭示了進食透過mTORC1-USP20-HMGCR通路誘導膽固醇合成的調控機制。研究發現，膽固醇合成途徑中的限速酶——羥甲基戊二醯輔酶A還原酶（HMGCR）在進食後顯著上調。基於巧妙設計的體外生化反應，研究發現進食後升高的葡萄糖和胰島素導致USP20蛋白磷酸化修飾而穩定HMGCR，上調膽固醇合成，從而將吸收的葡萄糖等營養物質轉變為膽固醇。而在長期高糖高脂飲食條件下，USP20活性被抑制，可以顯著降低膽固醇、甘油三酯水平，減輕體重、降低體脂及提高胰島素敏感性；抑制USP20後，還會引起琥珀酸增多，增加產熱。而這些代謝指標的改善均有助於治療代謝性疾病。這項研究有助於認識人體膽固醇代謝的規律，併為治療高脂血症、肥胖、脂肪肝和糖尿病等代謝性疾病奠定基礎。

Nature. 2020 Dec; 588(7838): 479-484. doi: 10.1038/s41586-020-2928-y.

Cell Metabolism：中國團隊研究取得突破——豬為何不得糖尿病

上海交通大學附屬第六人民醫院賈偉教授、賈偉平教授和北京大學姜長濤教授團隊經過深入研究，發現豬體內含量最高的一類膽汁酸——豬膽酸（HCAs）能夠高效調控血糖，具有治療2型糖尿病（T2DM）的作用。這類物質透過作用於腸道內分泌L細胞，啟用G蛋白耦聯膽汁酸受體5（TGR5）訊號，同時抑制法尼醇X受體（FXR）訊號，上調胰高血糖素原基因（proglucagon）表達，促進胰高糖素樣肽-1（GLP-1）的生成和分泌，從而有效調控血糖穩態。該研究於2020年12月17日在Cell Metabolism雜誌線上發表，並將收錄於該雜誌“紀念胰島素髮現100週年”的專刊。

時隔400多年後，我們用代謝組學聯合分子生物學研究證明了《本草綱目》中收錄的豬膽治療消渴症的方劑是有臨床價值和科學依據的！古代中醫藥典籍對於今天的醫學研究依然具有重要的啟示和借鑑作用，採用現代化的研究手段對它們進行系統的挖掘和研究，將是未來新藥發現的一條通衢大道。

Cell Metab. 2020 Dec 9: S1550-4131(20)30652-5. doi: 10.1016/j.cmet.2020.11.017.

Nature Communications：胰島β細胞轉分化和重程式設計重要機制

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院寧光院士團隊在Nature Communications發表有關“Raptor不依賴高血糖調控β細胞身份特性和可塑性”的最新研究成果。課題組使用Rosa26-GFP示蹤技術，在β細胞特異性敲除Raptor的糖尿病小鼠皮下埋入胰島素泵逆轉高血糖，追蹤β細胞的身份命運轉變，並透過流式分選2周齡和8周齡的純化β細胞進行轉錄組測序和體外功能性實驗，創新性地提出mTORC1獨立於高血糖，直接透過C/EBPβ異構體比例變化啟用α細胞轉錄因子MafB等，從而啟動β細胞向α細胞的轉分化和重程式設計，合成表達胰高血糖素。本研究揭示了mTORC1透過穩定β細胞身份特性並抑制α細胞重程式設計從而維持機體正常血糖的重要機制，為糖尿病治療提供了新靶點。

Nat Commun. 2020 May 21; 11(1): 2538. doi: 10.1038/s41467-020-15935-0.

Cell Metabolism：成年小鼠脂肪細胞的清除會誘導骨量增加

近期，Cell Metabolism線上發表文章，揭示了骨髓中表達脂聯素的細胞消除導致全身骨量增加。這一顯著增強的骨形成現象是由骨形態發生蛋白受體（BMPR）所誘導的，原因在於其抑制因子的消除以及表皮生長因子受體（EGFR）的刺激作用。本文指出，骨髓脂聯素陽性細胞清除介導的骨量增加是由於BMP和EGF受體的協同啟用所致，BMPR透過加強其訊號通路的典型標誌物Smad1、5和8的磷酸化得到啟用。EGFR可以透過消融脂肪細胞來耗盡能夠表達脂聯素的細胞產物GREM1和CHRDL1，從而進一步啟用BMPR訊號。DT/DTRADQ啟用促進骨增長可保護與年齡相關的骨質疏鬆症，並可完全防止雌激素缺乏導致的骨質流失。因此，基於BMPR和EGFR訊號轉導聯合啟用的藥物可能是增加全身骨量進而改善骨質疏鬆症的一種有效手段。

Cell Metab. 2020 Nov 3; 32(5):801-813.e6. doi: 10.1016/j.cmet.2020.09.011.

Cell Metabolism：還原性三羧酸迴圈代謝促進谷氨醯胺和葡萄糖刺激的胰島素分泌

代謝燃料透過產生第二信使來調節胰島素分泌，從而驅動胰島素顆粒的胞吐，但所涉及的生化途徑尚未完全瞭解。該研究證明用葡萄糖或谷氨醯胺+2-氨基雙環-（2,2,1）-庚烷-2-羧酸（Gln+BCH）刺激大鼠胰島素瘤細胞或原代大鼠胰島誘導還原性，促進谷氨醯胺到檸檬酸的“逆時針”驅動三羧酸（TCA）迴圈。異檸檬酸脫氫酶-2（IDH2）催化2-酮戊二酸還原羧化為異檸檬酸鹽的分子或藥理學抑制作用，導致葡萄糖和Gln+BCH刺激的TCA還原迴圈流受損，NADPH水平降低，胰島素分泌受到抑制。藥物抑制IDH2也抑制活體小鼠的胰島素分泌。該研究還證明還原性TCA迴圈通量也產生調節胰島素分泌的刺激-分泌耦聯因子，包括在非分裂細胞中。

Cell Metab. 2020 Dec 8: S1550-4131(20)30655-0. doi: 10.1016/j.cmet.2020.11.020.

Cell Metabolism：JAML升高透過調節足細胞脂質代謝促進糖尿病腎病發生

山東大學易凡教授團隊揭示了糖尿病腎病（DKD）中足細胞脂質代謝穩態異常調控的分子機制，研究成果於2020年12月1日作為封面文章發表於Cell Metabolism雜誌上。該團隊首先證實了JAML在足細胞中的表達，並利用足細胞特異性JAML基因敲除小鼠製備了兩種經典的DKD小鼠模型。研究發現，JAML的足細胞特異性缺失可明顯改善DKD的腎損傷，減輕足細胞內的脂質蓄積。在機制上進一步揭示了JAML透過調控SIRT1介導的表觀遺傳學訊號通路，作用於脂肪酸及膽固醇合成的轉錄因子SREBP1及其下游靶基因，調控足細胞脂質代謝。該研究首次發現JAML透過調控足細胞內脂質代謝，在DKD足細胞損傷中發揮重要作用。這一發現為DKD等蛋白尿性腎病的防治提供了新的研究思路和作用靶點。

Cell Metab. 2020 Dec 1; 32(6): 1052-1062.e8. doi: 10.1016/j.cmet.2020.10.019.

Cell Metabolism：SGLT2抑制透過促進酮體誘導的mTORC1抑制介導對DKD的保護

SGLT2抑制劑對DKD有腎臟保護作用，但這種保護機制尚不清楚。該研究發現，在高脂飲食的ApoE基因敲除小鼠受損的近端腎小管中（非蛋白尿DKD模型中），由於雷帕黴素複合物1（mTORC1）的機制靶點過度活化，ATP的產生從脂解轉變為酮解依賴。進一步發現，恩格列淨增加了內源性酮體（KB）水平，因此將其與KB前體1,3丁二醇一起使用或治療，可以防止小鼠腎臟ATP水平降低和器官損傷。SGLT2透過促進酮體誘導的mTORC1抑制介導對DKD的保護。然而，恩格列淨因基因生成限速酶Hmgcs2基因缺失而失去腎臟保護作用。此外，KB減弱了糖尿病db/db小鼠中與mTORC1相關的足細胞損傷和蛋白尿。由此表明，SGLT2抑制劑相關的腎臟保護作用是由升高的KB介導，反過來又糾正了DKD中mTORC1過度活化。

Cell Metab. 2020 Sep 1; 32(3): 404-419.e6. doi: 10.1016/j.cmet.2020.06.020.

Nature Communications：重塑腸道微生態，改善T2DM患者糖代謝

腸道菌群穩態失調促進T2DM發生發展，但作為T2DM的一個潛在治療靶點，目前尚無有效的靶向菌群的降糖療法。為此，國家內分泌代謝病臨床醫學中心、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院內分泌科王衛慶教授團隊設計並開展了PREMOTE研究（the Probiotics and BBR on the Efficacy and Change of Gut Microbiota in Patients with Newly Diagnosed Type 2 Diabetes，小檗鹼聯合益生菌治療初發T2DM患者的多中心前瞻性干預研究）。

研究利用高通量宏基因組測序及生物資訊學分析，揭示益生菌聯合小檗鹼治療可顯著改變一系列與HbA1c相關的腸道菌群組分，包括布氏瘤胃球菌。體外實驗首次發現並驗證該菌的次級膽汁酸轉化旺盛。因而，益生菌可能透過聯合小檗鹼降低包括布氏瘤胃球菌在內的腸道共生菌群脫氧膽酸的生成，從而阻斷腸道膽汁酸訊號，達到增強小檗鹼改善糖代謝的效果。在以往僅用小檗鹼“調”，到今天先用慶大黴素“清”，再結合益生菌的“補”，最終提出了有中國特色與中醫治療的“清，調，補”理念相契合的T2DM治療新方案。

Nat Commun. 2020 Oct 6; 11(1):5015. doi: 10.1038/s41467-020-18414-8.

Science Advances：CTNNB1/β-catenin功能異常與肥胖有關

既往研究表明，營養過剩可以導致肥胖、慢性炎症和白色脂肪組織（WAT）擴張，但控制脂肪含量和肥胖的遺傳因素仍未完全查明。上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院團隊利用全外顯子組測序技術測試年輕肥胖受試者，發現與肥胖風險增加相關的CTNNB1/β-catenin發生了突變。成熟脂肪細胞中β-catenin的特異性消融減弱了高脂飲食誘導的肥胖，並減少了增殖較少的Pdgfrα+前脂肪細胞和較不成熟的脂肪細胞的皮下WAT（sWAT）大量擴張。進一步研究發現，成熟脂肪中，β-catenin可以透過β-catenin-TCF複合物調節血清澱粉樣蛋白A3（Saa3）的轉錄，從而啟用巨噬細胞分泌細胞因子，包括Pdgf-aa，再進一步促進前脂肪細胞的增殖。研究結果表明，β-catenin/Saa3/巨噬細胞可能介導sWAT中成熟的脂肪細胞脂肪細胞串擾和脂肪擴張。這表明，β-catenin在脂肪擴張和人類肥胖的發生發展中起著關鍵調節作用，為開發針對Wnt/β-catenin通路的抗肥胖藥物研究提供了基礎。

Sci Adv. 2020 Jan 8; 6(2): eaax9605. doi: 10.1126/sciadv.aax9605.

Cell Metabolism：受體介導的脂蛋白分泌通路

北京大學分子醫學研究所陳曉偉研究組在Cell Metabolism線上發表的研究，報道了一條受體介導的脂蛋白分泌通路，在人群和動物模型中高效且特異地調控血脂穩態。新合成的蛋白質和脂質“貨物”透過COPII包被的小泡透過內質網（ER）上的GTPase SAR1組裝而進入分泌途徑，但脂質運載脂蛋白如何與ER中的普通蛋白質貨物區分開並被選擇性分泌不清楚。該研究顯示，此過程在定量上受GTPase SAR1B和SURF4（高效貨物受體）的控制。特異性地在成年小鼠肝臟中失活Sar1b或SURF4，發現數周內動物的血脂即降低至近零，且脂蛋白在血液中完全消失，並保護小鼠免受動脈粥樣硬化的侵害。進一步研究發現，SURF4可特異地結合且富集ER中合成的脂蛋白，其在ER/高爾基體間的穿梭為脂蛋白維持了充足的運力，並與SAR1B協同發揮了劑量效應，從而作為“貨物受體”與“分子開關”SAR1B一起，提示血脂分泌存在一條兼具特異性和可塑性的運輸通路。

這項研究從遺傳學層面為發現致病基因提供了新思路：匯聚GWAS中發現的微弱變異與孟德爾病的單基因突變至共同的生物學過程，則有可能發現具有強大功能的未知基因。該文章初步分離的新穎通路也提示了脂質運輸這一重要過程中未來研究的諸多新可能；而SURF4因其對脂質蛋白的特異識別，或可成為轉化醫學的一個潛在新靶點。

Cell Metab. 2020 Nov 4: S1550-4131(20)30553-2. doi: 10.1016/j.cmet.2020.10.020.

J Clin Invest：T2DM肝臟起源的新機制

T2DM發病機制已從三重奏彈到了八重奏，但肝糖輸出增加始終是其中的一環，提示肝源性的重要性。復旦大學附屬中山醫院李小英課題組在這一方面進行了多年探索，其團隊的一項重要研究成果線上發表於國際著名醫學期刊J Clin Invest，揭示了代謝相關脂肪性肝病（MAFLD）增加T2DM發生的發病機制。肥胖時，肝臟表達CYP17A1增加，引起17-羥孕酮（17-OHP）水平增加。17-OHP和糖皮質激素受體結合發揮作用，引起肝臟糖異生相關酶表達增加，最終增加肝糖輸出，升高血糖水平。17-OHP和糖皮質激素受體結合還可同時引起肝脂肪變，降低胰島素敏感性。研究結果確定了肝臟中介導肥胖誘導的高血糖的Cyp17A1/17-OHP/GR依賴性途徑，表明選擇性靶向抑制肝Cyp17A1可能為治療T2DM提供治療途徑。

J Clin Invest. 2020 Jul 1; 130(7): 3791-3804. doi: 10.1172/JCI134485.

Cell Reports：NADPH合成減少能對抗糖尿病AMPK活性恢復引起的腎病

臨床研究表明，代謝手術可改善糖尿病腎病（DN），但其機制尚不清楚。中國人民解放軍陸軍軍醫大學第三附屬醫院祝之明教授團隊研究報道，Roux-en-Y胃旁路手術（RYGB）可以顯著阻斷和逆轉DN而不影響胰島素訊號通路。抑制或敲除足細胞中5'AMP啟用的蛋白激酶（AMPK），可以很大程度上阻止RYGB手術的這種保護作用。此外，mRNA微陣列資料顯示，RYGB手術明顯降低煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NAPDH）合成中涉及的基因表達，術後血漿中低皮質酮水平可以抑制6磷酸己糖脫氫酶（H6PD）的表達。此外，敲除H6PD阻斷NAPDH的合成，可透過啟用足細胞中的AMPK模擬RYGB手術的有益作用。因此，這項研究表明，減少NADPH的產生對於RYGB手術中腎臟AMPK啟用至關重要。

Cell Rep. 2020 Sep 29; 32(13):108207. doi: 10.1016/j.celrep.2020.108207.

Hepatology：轉錄因子CREBZF透過STAT3通路調控肝臟組織再生

中國科學院上海營養與健康研究所李於研究員課題組研究發現，鹼性亮氨酸拉鍊轉錄因子CREBZF在感應胰島素訊號、調節肝臟脂質合成代謝方面發揮重要作用，而CREBZF的高活化可能與非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的發生發展和人類血脂異常的發病機制有關。CREBZF可以透過結合細胞增殖和肝臟再生關鍵因子STAT3蛋白的連線區域，抑制STAT3蛋白的二聚化和啟用，進而抑制其下游增殖相關基因的表達，加重炎症細胞侵襲和肝損傷，抑制肝臟再生。

該研究揭示了脂質代謝關鍵因子CREBZF作為一個輔轉錄調節因子負調控STAT3的活性，進而抑制肝組織再生的分子機制。CREBZF-STAT3途徑可能是一個重要的細胞內訊號，以防止肝臟過度再生，並維持標準的肝臟質量。如果靶向調節CREBZF的活性，可能為肝移植之後啟用肝臟再生以及急性肝衰竭、非酒精性肝炎、肝癌等終末期肝病的治療提供新的治療思路。

Hepatology. 2020 Apr; 71(4): 1421-1436. doi: 10.1002/hep.30919.

Diabetes：他汀增加新發糖尿病風險的分子機制

同濟大學附屬東方醫院馮波教授團隊發現，阿託伐他汀可透過調節小G蛋白來調控mTOR訊號通路，進而減少功能性β細胞數量。小鼠模型研究發現，與高脂飲食（HFD）餵養小鼠相比，接受阿託伐他汀干預的HFD小鼠體重、身體組分無顯著差異，血漿總膽固醇及甘油三酯含量降低，空腹血糖更高，腹腔注射葡萄糖耐量試驗（IPGTT）所示的糖耐量惡化。採用MIN6細胞系進行的葡萄糖刺激下的胰島素分泌試驗（GSIS）發現，阿託伐他汀干預可減少葡萄糖刺激的胰島素分泌。採用原代胰島行轉錄組分析可見，阿託伐他汀對編碼胰腺關鍵轉錄因子、mTOR訊號通路及小G蛋白的基因表達均有抑制作用，但對調節膽固醇代謝的基因表達無影響。香葉醯基香葉醯焦磷酸（GGPP）對於維持小G蛋白功能至關重要，而小G蛋白是他汀/GGPP與mTOR訊號通路耦聯的重要介質。研究發現，GGPP可調節小G蛋白（如Rab5a）的活性，從而促使阿託伐他汀干預後β細胞得以恢復。

Diabetes. 2020 Jan; 69(1): 48-59. doi: 10.2337/db19-0178.

Gastroenterology：新的腸道菌群代謝物TMAVA加重肝臟脂肪變性

NAFLD是最常見的肝病，其主要特徵是脂質在肝臟的異位沉積，原因主要包括外周脂肪分解增加、遊離脂肪酸（FFA）攝取增多和線粒體β氧化減少等。腸道菌群及其活性代謝產物在NAFLD發生中發揮重要作用。2020年2月25日，北京大學基礎醫學院鄭樂民教授團隊在Gastroenterology（IF=19.2）線上發表研究論文，首次報道腸道菌群代謝產物N,N,N-三甲基-5-氨基戊酸（TMAVA）透過抑制丁基甜菜鹼羥化酶（BBOX）加重肝臟脂肪變性，為NAFLD的干預提供新的靶點。研究團隊發現一種新的腸道菌群代謝產物TMAVA在肝臟脂肪變性患者中升高，並且TMAVA和丁基甜菜鹼（γ-BB）競爭性地與BBOX結合，抑制肉鹼內源性合成，肉鹼水平下降，抑制肝臟脂肪酸氧化。同時，TMAVA導致小鼠脂肪組織過度分解，增加血漿中FFA水平，促進肝臟對FFA的攝取。BBOX基因敲除可以模擬TMAVA的病理特徵，而外源性補充肉毒鹼可以減少肝臟中脂質沉積，逆轉TMAVA誘導的肝臟脂肪變性。這些研究結果表明，腸道菌群和TMAVA在NAFLD的能量穩態中起重要作用。

Gastroenterology. 2020 Jun; 158(8): 2266-2281.e27. doi: 10.1053/j.gastro.2020.02.033.