在各企業競相角逐K藥、O藥領跑的PD-1/L1賽道時，一個被業界稱為“二代PD-1”的腫瘤免疫藥物曾經成為大家的期待，預計可以顛覆腫瘤免疫治療格局。而這一期待在2021年伊始被打破。

1月20日，被業界稱為“二代PD-1”的M7824一線治療非小細胞肺癌（NSCLC）Ⅲ期研究宣佈提前終止。原因是該研究經獨立委員會評估，不太可能達到預設的主要研究終點，引發業內震驚。

M7824是德國默克公司的一款可同時靶向PD-L1和TGF-β的在研雙功能免疫療法，也是全球範圍內第一個進入臨床研究的此類藥物，被業界給予厚望。2019年2月，葛蘭素史克（GSK）還曾與德國默克就該藥達成一項可高達37億歐元的全球合作協議。

腫瘤免疫2.0時代是什麼？M7824為何被稱為“二代PD-1”？全球範圍目前最有希望的雙抗免疫療法還有哪些？本文與你共同探討。

腫瘤免疫1.0，或趨於“紅海”

100多年前，美國骨科醫生William Coley發現鏈球菌感染引起的免疫應答，可以幫助人體對抗肉瘤。但是隨著放療和化療技術的出現，Coley的發現並沒有引起重視。

然而幾乎所有的癌症都是透過放大機體的免疫抑制，逃脫免疫監視得以生存。直到二十一世紀初，透過免疫調節治療癌症的方法開始被業界廣泛關注。

2013年，Science雜誌將癌症免疫療法評為“年度突破”之一。 2015年12月，美國FDA公佈在一項PD1免疫療法臨床試驗，美國總統卡特的黑色素瘤被治癒。

隨著PD-1名揚天下，人們開始期待免疫療法將會徹底改變癌症的治療。然而近年來，卻越來越發現腫瘤免疫單抗治療或趨於“紅海”。一方面在於靶點的同質化及賽道擁堵，另一方面在於腫瘤免疫單抗的“弊端”急需找到方法“修補”。

根據《Nature Reviews Drug Discovery》在2019年釋出的報告“Combinations take centre stage in PD-1/PD-L1 inhibitor clinical trials”，截至2020年9月全球已經註冊了4400個PD-1（L1）單抗臨床試驗。尤其是近兩年來增長高速，2019到2020年的增長几乎與2017到2019年兩年的增長相當。

此外，目前臨床上的免疫療法，主要原理是透過抗體阻斷免疫抑制通路，重新啟用免疫系統，從而攻擊癌細胞。比如，PD-1/PD-L1抑制劑在正常免疫反應中啟用T細胞的活性。

然而單抗免疫療法有一個重大缺陷，即只對一小部分患者有效。比如，PD-1/PD-L1單抗只對不到20%的患者有療效。

因此，如果能找到更多像PD-1/PD-L1這樣的主要通路，或許就能控制或治好80%-90%的腫瘤。

這也是雙抗甚至多靶點協同調控對於未來藥物治療的重要意義，被稱為腫瘤免疫2.0時代。

被給予厚望的“二代PD-1”

Insilico Medicine是一家致力於用人工智慧研發新藥的公司，其目標是研發長生不老藥。

透過使用Insilico Medicine智慧軟體，約翰·霍普金斯大學研究者發現了導致免疫檢查點抑制劑失效的一個重要原因可能是腫瘤細胞產生的轉化生長因子TGF-β。

在各種癌症中TGF-β訊號通路的啟用與FOXP3密切相關，FOXP3為Tregs的特異性標誌物。腫瘤通常伴有Tregs浸潤生長，這與癌症的不良預後密切相關。因此阻斷TGF-β蛋白質或可有效防止腫瘤復發的情況出現。

針對這種情況，研究人員發明了一種新型、雙功能免疫治療藥物Y-traps（形狀為“Y”形），由靶向抗體組成，融合到 “traps”中，可使免疫抑制分子失活。同時，為遮蔽TGF-β的作用，基於TGF-β天然受體也設計了一個“traps”。

他們設計了兩種不同型別的Y-traps，2018年2月，該項突破性成果被髮表在《Nature Communications》雜誌上。

一種由CTLA-4抗體與TGFβ trap融合而成；另一種由PD-L1抗體與TGFβ trap融合而成。

而默克的M7824就是基於約翰·霍普金斯大學研發的PD-L1抗體與TGFβ trap融合雙抗。

2018年6月的ASCO年會上，默克首次釋出了M7824試驗資料：

臨床前動物實驗的有效率達100%；17位HPV相關癌症患者臨床試驗，一位患者腫瘤完全消失，4位患者腫瘤明顯縮小，1位患者腫瘤穩定不進展，總的有效率高達 41.7%。

此後，M7824進行了全癌種佈局，在胸腺癌、乳腺癌、胰腺癌、小細胞肺癌等多癌種進行臨床試驗。

2018年12月，基於同年10月ESMO大會上公佈的M7824治療膽管癌的最初資料，FDA授予M7824治療膽管癌的孤兒藥資格認定。

2020年的歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會上，默克更新了M7824二線治療晚期NSCLC的3年隨訪資料。結果顯示，40例接受1200mg q2w劑量的患者，三年總生存（OS）率達到23.3%，在PD-L1超高表達（≥80%）人群中，三年OS率可達到66.7%。

然而新藥研發路程就是如此的充滿不確定性，一朝天堂一朝地獄。

在回顧了正在進行的M7824一線治療PD-L1高表達IV期NSCLC患者臨床研究INTR@PID Lung 037（NCT03631706）總體資料後，2021年1月19日，M7824臨床試驗被獨立資料監測委員會建議停止。因為該研究不太可能達到共同主要終點，特別是無進展生存期。

INTR@PIDLung 037研究是一項多中心、隨機、開放、對照研究，旨在評估M7824 vs帕博利珠單抗（K藥）一線治療PD-L1高表達晚期NSCLC的療效。

共招募了584例受試者，分別接受每2周靜注M7824 1200mg或每3周靜注帕博利珠單抗200mg治療，直至疾病進展。

主要終點為獨立評審委員會(IRC)評估的無進展生存期和總生存期。

基於這一建議，德國默克決定終止該項研究。

然而，M7824的失敗不能否定多靶點協同調控的趨勢。此次失敗的主要原因或在於M7824既往公佈的研究中樣本量都不大。因此大樣本量、頭對頭研究的對比還是非常重要。

就像此前提到的，解決一代PD1療法的缺陷, 阻斷癌細胞的免疫逃逸機制仍然是目前製藥領域前沿地帶。

“腫瘤免疫2.0”下一個希望在哪裡

1960年，紐約羅斯威爾公園紀念研究所的Nisonoff及其合作者在一篇Science論文中，首次提出了雙特異性抗體（Bispecific antibody，BsAb）的原始概念。

截至2020年10月，全球已有3款雙抗藥物獲批上市（兩款在售，一款退市），適應症包括腫瘤和血友病。

截止目前全球共有超過85個處於臨床階段的商業化雙抗管線，約86%的臨床適應症為腫瘤。

按照工作機制可分為三大類：

1、T細胞聯結器（T-cell engagers）：最常見是CD3+X靶點，該類雙抗可同時結合T細胞和腫瘤細胞，將兩者拉近，讓T細胞更好的發揮腫瘤殺傷作用（分泌穿孔素等）；

2、協同抑制免疫檢查點：代表的是PD(L)1+X靶點，該類雙抗通常可直接使用藥企已有的PD(L)1序列，主要目的是進一步減少T細胞免疫抑制狀態，提升療效；

3、協同抑制受體激酶：同時抑制EGFR、HER2等受體，減少腫瘤旁通路啟用導致的耐藥；也可同時結合同一受體的2個表位。

全球熱門研究靶點主要集中在：

T細胞聯結器：CD3/OX40 (CD134)/4-1BB(CD137)/CD40；協同抑制免疫檢查點：PD-1/PD-L1/CD47/CTLA4；協同抑制受體激酶：EGFR/HER2。

▲ 部分雙抗同靶點在研企業

在中國企業已披露的雙抗（包括臨床和臨床前管線）中，CD3、PD-1、PD-L1為最多的3個靶點。顯示出中國雙抗領域尚未進入熱門靶點扎堆的階段，競爭尚不充分。此外，中國本土企業尚無臨床III期及上市的管線。

基於雙抗生產的難點在於如何避免鏈錯配問題，於是有了“單抗看分子、雙抗看平臺”的行業共識。

目前可解決雙抗組裝問題的全球代表性技術平臺包括：

羅氏製藥的Knobs-into-Holes、CrossMab、ART-Ig技術平臺；禮來製藥的Orthogonal Fab IgG技術平臺；艾伯維的DVD-Ig技術平臺；賽諾菲的Nanobody；安進的BiTE技術平臺。

中國在雙抗技術平臺方面，擁有自主智慧財產權的包括友芝友的Ybody、健能隆的iTAB、康寧傑瑞的CRIB及岸邁生物的FIT-Ig平臺技術。

而大多數中國企業則透過對外合作的方式，獲得雙抗平臺技術，比如百濟神州與安進的BiTE合作，信達生物與禮來、羅氏的合作。

因此，擁有領先技術平臺或與之合作的企業或將更能在雙抗領域突出重圍。

回到默克的M7824，目前同樣在PD-L1+TGFβ領域進行雙抗研究的還有中國的恆瑞醫藥和普米斯生物，在臨床I期。我們仍然期待有好的結果。

而除了雙抗，三抗、四抗也紛紛進入了研發和臨床階段。

2019年5月，基石藥業從瑞士Numab公司引進單價三特異性抗體片段分子ND021在大中華區、韓國和新加坡的獨家開發和商業化權利；2019年11月，為了同時啟用CD28和CD3受體，賽諾菲的研究人員設計了一種三特異性抗體；2019年12月，三生國健與Numab公司達成合作，將基於Numab的技術平臺，開發和商業化一系列用於癌症治療的新型多特異性抗體；2020年6月，NMPA審批透過百利藥業的PD-L1/4-1BB/CD3/TAA四抗進入臨床試驗；2020年7月，君實生物與Revitope達成合作，引進其二組分三特異性CD3/TAA1/TAA2三抗；2020年8月，Teneobio與GSK、楊森製藥達成合作協議，共同開發多特異性抗體腫瘤免疫療法；2020年8月，澤璟製藥宣佈與其控股子公司Gensun Biopharma簽訂協議，就三特異抗體新藥ZGGS001進行合作開發並獲得在大中華區的專利獨家授權；2020年12月，恩沐生物宣佈其CD3/CD19/CD20三抗CMG1A46將於2021年4月啟動I期臨床試驗。

我們仍然對腫瘤免疫2.0時代的到來充滿希望。

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