近日，上海交通大學韓澤廣教授課題組在PLOS Genetics期刊上發表了文章LZP is required for hepatic triacylglycerol transportation through maintaining apolipoprotein B stability。

韓澤廣課題組長期從事肝臟相關疾病的研究，早期透過系統生物學策略發現肝臟特異表達的分泌蛋白LZP（Liver specific ZP domain containing protein），在肝細胞癌組織低表達，而LZP在肝臟的具體功能不清楚。

為了系統深入地研究LZP的功能，課題組構建了Lzp剔除小鼠，探索LZP在肝臟正常生理過程中的作用。肝臟作為主要的代謝器官，參與糖和脂肪的代謝，而Lzp剔除小鼠對血糖和胰島素敏感性相關的訊號通路沒有影響。進而聚焦到脂肪代謝，然而LZP並不參與肝臟脂肪合成、氧化和分泌相關基因的表達調控。而結果研究顯示Lzp敲除小鼠血清甘油三酯（TG）減少，極低密度脂蛋白（VLDL）分泌下降，抵抗高脂飲食誘導的肥胖，同時Lzp剔除小鼠也呈現肝體比升高、肝臟脂質累積，載脂蛋白 ApoB 水平下降，提示LZP可能參與肝臟的脂肪分泌。透過進一步的分子和細胞生物學實驗以及動物實驗證明LZP可以和ApoB及其E3泛素連線酶AMFR結合，抑制AMFR與其底物ApoB的結合量，從而一定程度抑制ApoB的泛素化降解。而Lzp缺失影響apoB的穩定性、導致TG從肝臟分泌減少，最終引起血清TG降低。

圖1.Lzp基因敲除小鼠抵抗高脂飲食誘導的肥胖（A-B），血清甘油三酯（TG）減少（D，上），但高脂飲食時肝體比升高（C）、肝臟脂質TG累積（D，下；E），而轉染外源LZP後，肝細胞TG下降（F）

圖2. 肝臟甘油三酯分泌入血需要LZP。正常情況下，LZP在肝臟表達，隨極低密度脂蛋白(VLDL)分泌至血液中（A），而Lzp基因敲除小鼠可以導致肝臟中載脂蛋白 ApoB100明顯下降，而沒有影響其他相關分子（B）、從肝臟分泌入血的VLDL-TG明顯降低（C）

圖3. LZP 在高脂飲食的小鼠肝臟中高表達（A-B），脂質分子OA和PA可以刺激肝細胞LZP mRNA（C）和蛋白（D）表達升高，也導致外源LZP高表達（E）。LZP也在肥胖者、脂肪性肝病中表達有所升高（F）

該研究是首次揭示了LZP作為ZP家族成員可以調節肝臟脂質代謝功能，LZP參與甘油三酯和VLDL分泌調節的新功能發現將有助於肝臟脂質代謝功能及相關疾病分子機制的深入研究，也為肝臟疾病和脂質代謝紊亂疾病的診療提供新思路及潛在治療靶點。

LZP調控肝臟極低密度脂蛋白（VLDL）和甘油三酯分泌的分子機制

系統生物醫學研究院博士研究生武嬌祥、副研究員何昆燕博士、瑞金醫院博士研究生張壯壯（已畢業）為論文共同第一作者，韓澤廣教授、何昆燕博士為論文共同通訊作者。

原文連結：

https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009357