本文轉自：生物探索

導 讀

早在2017年，藥明生物高階副總裁李競博士就講述了生物創新藥的開發特點，揭秘了PD-1/PD-L1研發火熱的原因，並闡述了“Garbage in garbage out”在藥品開發中的重要性。在他看來，早期研究質量決定生物藥的成敗。

李競博士擁有20年以上生物製藥研發經驗；曾供職於Novartis和Wyeth（現屬Pfizer）；曾作為專案負責人領導單克隆抗體藥物研發及臨床試驗。

三駕馬車架起PD-1藥物GLS-010，共同走向國際

藥明生物使用了從美國Ligand公司引進的全球領先的轉基因大鼠平臺OmniRat®，輔助譽衡藥業進行全人創新PD-1抗體GLS-010的開發，並協助其將國際權益獨家授權給美國生物技術公司Arcus。

據李競博士介紹，譽衡藥業和Arcus都是藥明生物的客戶，在這項合作交易中，PD-1抗體GLS-010的專利權在譽衡藥業，藥明生物的作用相當於是“幫助客戶走向國際”，三家公司在一起好比是“三駕馬車”，共同推進GLS-010在全球的開發上市。

李競博士還告訴筆者，GLS-010使用的是全人抗體，而不是人源化抗體，後者是將鼠源單克隆抗體以基因克隆及DNA重組技術改造的人源化抗體技術。而全人抗體則是將人類抗體基因透過轉基因技術，將人類編碼抗體的基因全部轉移至基因工程改造的抗體基因缺失動物中，使動物表達人類抗體，達到抗體全人源化的目的，理論上極大地降低了抗體藥物應用於人體時的免疫毒副作用。

生物創新藥的開發完全不同於小分子藥物

眾所周知，以前在醫藥創新領域有著著名的“雙十”定律：即一款創新藥的研發成功大約需要耗費10年時間，花費10億美元。隨著研發投入的增加，現在應該為“雙十二定律”，即大約需要12年的時間及12到15億美元，生物藥也不例外。

不過，李競博士告訴筆者，生物創新藥的優點在於特異性好、親和力高、毒副作用可預測、高效低毒，靶標明確，因此相對於小分子藥物而言，其臨床試驗可以設計得更加精準，試驗程序相對較快。

由於生物藥的難點不僅在於早期研發階段，還在於後期生產工藝開發階段，因此其成本遠高於小分子藥物。

創新藥的研發早期質量決定一切：Garbage in garbage out

以PD-1抗體為例，其“研究-開發-生產”過程包括從抗原製備、動物免疫、抗體篩選、待選藥物體內體外功能鑑定，一直到細胞系建立、抗體藥物工藝開發、抗體的生產、純化和製劑，最終表達量達到10g/L水平的生產能力，從而將研究成功的產品推向臨床試驗。

在這個過程中，關鍵控制點是質量，尤其是早期研發控制質量。“Garbage in garbage out”是新藥研發廣泛適用的法則。如果前期研發沒有做好，後期即使大量的投入也很難補救前期研發質量的缺陷，僅靠後期提升的空間很有限。而目前國內部分企業對創新藥早期研發質量的理解得並不透，這就進一步加大了後期工藝開發和臨床試驗設計的難度。在李競博士看來，早期研發階段的質量奠定了創新生物藥最終成功的基礎。

PD-1/PD-L1研發火熱的背後有兩大要素

資料顯示：目前全球有2個PD-1產品和3個PD-L1產品上市，PD-1產品分別為Opdivo、Keytruda；PD-L1產品分別為Tecentriq、Bavencio和Imfinzi。與此同時，全球至少有上百個與PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑有關的臨床試驗正在進行。

李競博士告訴筆者，PD-1/PD-L1研發競爭火熱有兩大原因。

其一，以PD-1/PD-L1為靶點的免疫調節對抗腫瘤有著劃時代的意義。經過幾十年的研究，其生物學機制比較清楚，針對此靶點的藥物開發不算太難，很多企業有能力投入該專案也是意料之中的。

其二，隨著對於生物學研究的深入，基於PD-1/PD-L1聯合療法的開發遠遠多於單藥療法，尤其是各公司利用自身產品管線與PD-1/PD-L1產品聯用進行研究。以默沙東的Keytruda和百時美施貴寶（BMS）的Opidivo為例，它們針對不同適應症聯合不同的藥物，正在運作多個臨床試驗。

同時，他也強調，至於“聯合用藥”的組合選取以及如何組合等方面，還有大量前期工作要做。在新藥臨床開發方面，我國在技術、人才、管理機制上還在不斷完善中；在創新生物藥臨床試驗方面，一些經驗也正在逐漸積累；而這類藥物的成功往往離不開高技術含量的臨床試驗設計與實施。

建議：搭上ICH的“快車”同步接軌，沉下心來做研究

李競博士表示，ICH最主要的目標就是透過國際協調，建立統一成員國之間人用藥的藥品註冊標準與要求。CFDA加入ICH，為中國創新藥的研發制定了與國際統一的標準，為中國藥物走向世界開啟大門，為藥品開發節約了週期和成本，為創新藥“國際化”提高了研發、註冊、上市效率。

中國加入ICH的好處是顯而易見的，讓中國新藥開發企業與全球同步接軌；但挑戰與機遇是並存的，國內企業必須在質量上不弱於國外，才能更好地走出國門。其中的質量包括生產開發、臨床試驗設計、醫院水平、資料的真實性、完整性、可溯性、專案和臨床試驗的執行力等等。此外，真正具有創新生物藥工業界開發經驗和臨床試驗的人才還屬於稀缺資源。對於涉足創新生物藥領域的企業而言，這些無疑都是挑戰。

回國4年，李競博士最大的感受是不同於網際網路行業的“飛速迭代”，製藥行業更需要沉下心來，做高質量的產品，踏踏實實一步一個腳印。這樣才能保證最終的成功，這由於一個藥需要10到12年的時間。快餐不會成為大餐。同時，他也希望投資者能夠給予創新創業者足夠的時間和機會，讓他們專注於研究，重視每一個環節的質量。