文〡科志康

藍鳥生物Bluebird Bio正在調查兩例鐮狀細胞病的血癌病例，這兩例血癌病例由藍鳥生物基因治療藥物Zynteglo(LentiGlobin)的臨床試驗引起。該基因治療藥物於2019年在歐盟獲批用於治療β-地中海貧血，售價177萬美元。

2021年2月16日，藍鳥生物宣佈，在鐮狀細胞病基因治療的臨床1/2期試驗中發現兩例血癌病例，一例急性髓系白血病（AML）和一例骨髓增生異常綜合徵（MDS）後，該公司已停止在歐洲銷售Zynteglo。該藥在美國還未獲FDA批准。

這項研究和鐮狀細胞病的另一個3期臨床已被暫停，因為藍鳥生物正在調查這些癌症與使用BB305慢病毒載體進行基因治療之間是否存在因果關係。FDA和EMA都已收到有關事件的警報。

藍鳥生物對這些癌症病例展開調查，以確定是否有因果關係。2021年2月17日，EMA表示，將對證據進行審查，並決定Zynteglo“或正在評估的任何類似藥物”的未來監管措施。調查重點集中在Zynteglo的慢病毒載體是否插入人類基因組導致癌症：

1）瞭解病毒載體插入位置。如γ逆轉錄病毒的部分問題在於，它的整合位點接近於已知的與基因組穩定性和癌症形成有關的基因；

2）該慢病毒載體是否會對其插入附近區域的基因表達產生任何變化。在MDS病例中，藍鳥生物尚不知道腫瘤細胞是否攜帶慢病毒載體序列，但已在AML病例的癌細胞中檢測到病毒載體。

Zynteglo的歷史充滿了各種各樣的挫折。2019年，Zynteglo在歐洲獲得了治療輸血依賴性β地中海貧血的有條件批准，但藍鳥生物隨後將上市時間推遲到2020年，因為需要改進其藥品規格和製造工藝。

然後2020年COVID-19大流行，儘管2020年1月在德國進行了象徵性的上市，但截至11月，藍鳥生物仍表示，預計將在2020年底前治療第一名商業患者。目前為止，沒有更新訊息。與此同時，FDA要求藍鳥生物提供更多關於其將用於商業產品和臨床試驗版本的製造過程的資訊，展示藥品的可比性，額外的需求將FDA申請時間推遲到2022年底。詳見歷史文章：FDA對Bluebird Bio基因療法的生產工藝提出質疑並推遲了審批

更讓藍鳥生物痛苦的是，英國藥品成本監督機構--國家衛生保健卓越研究所（National Institute for Health and Care Excellence）剛剛拒絕在其指南草案中涵蓋該基因治療，並指出，該藥臨床試驗規模小，患者隨訪時間短，缺乏長期價值的證據。

筆者點評：

基因療法的安全性一直是備受關注的焦點，2020年底，Orchard Therapeutics公司同樣使用γ-逆轉錄病毒作為載體的基因療法Strimvelis也被懷疑導致了一名患者的白血病（詳見歷史文章：Strimvelis被懷疑導致一名患者白血病）。Strimvelis於2016年被EMA批准，但未在美國獲批，反映了FDA對基因療法的生產工藝和安全性的顧慮。如何管理離體細胞，成功移植細胞並確保患者安全將是該領域面臨的長期挑戰。