在過去的12個月裡，全球範圍內的COVID-19大流行佔據了新聞的主導地位，但基因和細胞治療的臨床研究工作並沒有停止。以下是今年在基因和細胞治療方面的重要事件。

1. EMA批准第二個RNAi治療產品（1月31日）

在美國獲得批准後，Alnylam公司的Givlaari（givosiran）成為歐盟和美國批准的第二種RNAi藥物。該藥物旨在治療急性肝卟啉症，透過降低肝臟中氨基乙醯丙酸合酶1（ALAS1）mRNA的水平發揮作用，減少氨基乙醯丙酸（ALA）和膽色素原（PBG）的生成。

在一項為期六個月的關鍵性試驗中，接受Givlaari治療的患者比接受安慰劑治療的患者少70%的卟啉症發作。常見的不良反應包括噁心和注射部位反應。

givosiran和patisiran的批准為使用RNAi靶向更多以前無法依靠藥物治療的基因突變疾病鋪平了道路。

2.OHSU研究人員首次在體內進行CRISPR基因編輯（3月4日）

首次對一名患者進行了體內CRISPR治療。該療法的目標是CEP290基因的點突變，該突變導致CEP20功能喪失，從而導致Leber先天性黑蒙（LCA）。這種藥物來自Editas Medicine公司和Allergan公司，由一個AAV5載體組成，該載體攜帶兩個引導RNA，在光感受器特異性啟動子下編碼一個金黃色葡萄球菌Cas9。AAV5載體透過視網膜下注射。

在Leber先天性黑蒙患者中，一個鹼基突變導致一個對視力至關重要的基因CEP290不表達。患者通常在出生時視力很差，而且會進一步迅速惡化。基因治療是不切實際的，因為該基因太長，標準的病毒載體無法攜帶。相反，Editas公司和Allergan公司開發的基於CRISPR的療法是在病人全身麻醉時，透過一根頭髮大小的管子，在視網膜後面注射藥液。

Editas和Allergan計劃招募18名患者，年齡在3到17歲之間，接受三種不同劑量的CRISPR治療。眼睛是體內做CRISPR的一個很好的靶點，因為這種治療方法不能到達身體的其他部位，如果出了問題，不良反應可能很小。此外，視網膜細胞不增殖，這意味著基因編輯一旦成功是永久性的。編輯後的細胞將有希望在病人的生命中持續存在。

3.兩名XLMTM患者在基因治療臨床試驗中死亡（6月23日）

在Audentes Therapeutics公司的 X-連鎖肌管肌病臨床試驗中，兩名接受大劑量AAV治療的患者死於進展性肝功能衰竭。雖然這些患者在治療前有肝病，但臨床試驗仍被暫停。高劑量組的第三名患者後來死於胃腸道出血。

4. FDA批准CAR-T細胞產品Tecartus（7月24日）

FDA批准Kite Therapeutics公司的Tecartus，一種治療復發或難治性套細胞淋巴瘤的CAR-T細胞。Tecartus和Yescarta、Kymriah一起成為FDA批准的僅有的三種CAR-T產品。

一項多中心臨床試驗證明了Tecartus的安全性和有效性。該試驗對60例成人難治性或複發性MCL患者進行了首次客觀疾病應答後至少6個月的隨訪。用Tecartus治療後完全緩解率為62%，客觀有效率為87%。

5. Charpentier和Doudna因CRISPR-Cas9的發現而獲得諾貝爾化學獎（10月7日）

Emmanuelle Charpentier博士和Jennifer Doudna博士因發現和開發基因組編輯工具CRISPR-Cas9而獲得2020年諾貝爾化學獎。這一發現正在徹底改變基因療法，為基因疾病的潛在治療開闢道路。2019年，維多利亞·格雷成為第一位接受CRISPR治療的鐮狀細胞病患者。一年來她身體很好，表明治療是有效的。另一名接受β地中海貧血治療的患者也表現良好。治療方法包括採集患者的幹細胞，編輯它們，然後在化療後重新注入患者體內。

6. hATTR患者首次接受靜脈注射的體內CRISPR治療（11月9日）

2020年還進行了第一次使用體內CRISPR治療遺傳性甲狀腺素澱粉樣變（hATTR）患者。由Intellia Therapeutics公司開發。hATTR是由TTR基因突變引起的，這種突變會導致蛋白質錯誤摺疊和積累。基於CRISPR的治療方法包括含有引導RNA和編碼Cas9的信使RNA的脂質奈米顆粒。透過靜脈注射給藥。

Intellia的全球開展的1期臨床試驗是一項開放標籤、多中心、兩部分的NTLA-2001在hATTR 成人中的研究。該試驗的主要目的是評估NTLA-2001的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學。患者透過靜脈注射接受單劑量NTLA-2001。該研究將招募38名參與者（年齡18-80歲），包括第一部分中的單次遞增劑量階段和第二部分中確定最佳劑量後的擴充套件佇列研究。

7. FDA批准緊急使用兩種mRNA COVID-19疫苗（12月11日和18日）

最後，也許2020年最重要的訊息是Covid-19 mRNA疫苗的開發和批准。雖然輝瑞/BioNtech疫苗是第一個被批准的mRNA疫苗，但這個概念並不新鮮。然而，要使之成為可行的方法，還需要克服一些重大的技術障礙。主要的突破是合成修飾的引入，增加了mRNA的穩定性，降低了其免疫原性，以及作為mRNA載體的脂質奈米粒的開發。

普通的mRNA只產生低水平的蛋白質，這種分子在體內降解太快，不適合作為治療藥物。除此之外，RNA還可以觸發一種免疫反應，這種免疫反應和對它編碼的蛋白質的免疫反應不同。

由於這些問題，這項技術的應用進展緩慢，許多科學家選擇將精力集中在開發更穩定、更容易使用的DNA上。

賓夕法尼亞大學的科學家Katalin Karik和Drew Weissman發現，透過改變RNA核苷的模組，他們可以解決該技術的一些關鍵限制，一些關鍵的技術進步促成了mRNA的成功。在2005年的一篇開創性論文中，他們報道了修飾的、合成的核苷既能增加mRNA的蛋白質產量，又能顯著抑制免疫系統對mRNA分子本身的反應。（Karik現在是BioNTech的高階副總裁。）

然而，科學家們仍然需要一種方法來增強mRNA，防止注射後的快速降解。Pardi與Karikó和Weissman一起幫助確定了一種解決方案：透過將mRNA包裹在脂質奈米粒（lipid nanotballs，LNPs）的脂肪小泡中，他們能夠保護分子並增強其向細胞的遞送。

目前，正在對埃博拉病毒、寨卡病毒和流感病毒進行mRNA疫苗測試。

基因治療從概念、夢想到實現零的突破，從病毒載體到mRNA，經歷了幾代人的努力。作為新的藥物技術，目前的價格還是很貴，可以說是天價，如何讓基因治療的成本下降，最終實現親民價格，讓前世界7000多種罕見病的患者得到治療，是在未來十年，甚至幾十年科學家和企業研發人員面臨的挑戰。

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