2019年，美國康奈爾大學的Tristan H. Lambert教授課題組報道了一種有效的氧化化學策略（Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 13318–13322），將光能和電能在單個催化劑中結合在一起，該過程稱為電光催化（electrophotocatalysis，EPC）。具體而言，在相對溫和的電化學勢下對三氨基環丙烯（TAC）離子1進行電化學氧化，並伴隨可見光輻射以激發生成的自由基二價陽離子2（圖1A）。光激發得到的自由基二價陽離子3是一種非常有效的氧化劑，可以促進具有挑戰性的反應（如苯和其他缺電子芳烴的氧化官能團化或醚的區域選擇性C-H鍵官能團化）。在此基礎上，作者設想能否利用TAC EPC提供的強氧化性和選擇性條件使一系列Ritter型C-H鍵官能團化反應序列發生，其中最初形成的乙醯胺基團促進了相鄰（鄰位）位置的第二次胺化反應。近日，他們報道了電光催化的烷基化芳烴的鄰位C-H鍵胺化反應（圖1C），製備了一系列1,2-二胺衍生物。根據所使用電解質的不同，可得到3,4-二氫咪唑或氮丙啶產物。相關成果發表在Science 上。

經過反應條件篩選，作者確定了能夠將各種苄基烴有效轉化為相應的N-醯基-4,5-二氫咪唑加合物的反應條件（圖2）。具體而言，用白色緊湊型熒光燈（CFL）對底物、8 mol％TAC 1、四乙基四氟硼酸銨（Et4NBF4）以及乙腈：三氟乙酸（5：1）的溶液進行可見光照射，同時電解槽（碳氈陽極和鉑板陰極）處於受控電勢[2.4 V，陽極電勢（Eanode）= 1.3 V vs Ag/AgCl]。對照實驗表明如果沒有催化劑1或沒有光照射，則只能檢測到痕量的此類產物。在該條件下，異丙基苯（枯烯）以72％的收率轉化為化合物10（圖2）。芳環上的鹵素取代基（11-14）、被保護的苯胺氮（15）和溴甲基取代基（16）也能相容該反應。然而，4-異丙基聯苯沒有產生任何二胺化產物17，而是得到了未知的混合物。儘管存在強氧化條件，但苄基三氟乙醯胺基團仍具有較好的耐受性（18）。當使用4-甲基異丙基苯時，以51%的收率生成了二胺化產物19，同時得到了由苄位甲基的Ritter反應產生的副產物（收率：11％）。對於4-乙基異丙基苯而言，產生了41％的二胺化產物20以及41％的乙基官能化產物。相比之下，1,4-二異丙基苯能夠有效地轉化為二胺化產物21。異構體1,3-二異丙基苯也得到了加合物22，但收率顯著降低。類似地，2,4,6-三異丙基苯甲酸甲酯和2,4,6-三異丙基溴苯僅在4-異丙基上進行官能團化，分別以67%和87%的收率得到23和24。

此外，作者還考察了非苄基碳（25-32）氨基化的位點選擇性。在所有情況下，均觀察到亞甲基碳的官能團化優先於甲基碳。相反，產物32中的甲基被優先官能團化。鑑於α,α-二芳基胺是生物醫學相關化合物中的重要組成部分，因此作者研究了偕二芳基底物的這種轉化，1,1-二苯乙烷能夠有效地進行反應，以80％的收率得到化合物33。儘管收率略有下降，但可以耐受一個（34）或兩個（35）環上的氟取代基。同時，醇、酯、烷基氟和醯胺取代基都可相容該反應（36-39）。苯基環戊烷以85%的收率得到雙環化合物，形成5:1的N-醯基異構體混合物（40和40'）。類似地，六元環和七元環產物（41和42）也分別得到區域異構體混合物，而八元環和十二元環產物（43和44）則分別得到單一異構體。值得一提的是，透過使用TBAPF6作為電解質，可以提高一些環狀底物的收率。螺環化合物45也是可得到的，表明張力環中C-H鍵也可官能團化。除乙腈外，其他腈也可用於該反應中，從而產生衍生自丙腈、丁腈或苄腈作為氮源的二胺化產物（46-48）。最後，作者還評估了未支化苄基底物的二胺化過程。正丙基苯和滷代正丙基苯均能與CH3CN反應，以中等的收率得到目標產物（49-51）。其中正丙基苯以3：1的比例獲得了兩種異構體（49和49'）；當使用更長的烷基鏈底物（如正丁基苯（52和52'）和正十二烷基苯（55和55'））時，也觀察到了類似的區域選擇性。另外，環狀茚滿也可實現這一轉化，以32％的產率得到化合物56。

在研究過程中，作者發現將電解質從Et4NBF4改為LiClO4會得到鄰位C-H鍵雙官能團化產物：N-醯基氮丙啶（圖3）。因此，枯烯及其滷代衍生物以較低至中等的產率產生了氮丙啶（57-59），而其它氧化劑則未提供任何氮丙啶或二胺化產物。對於帶有側羧基取代基的底物，氮丙啶產物（60和61）是主要的。偕二芳基底物的產率較高（62-64）。3-苯基戊烷也能以中等的收率形成氮丙啶65，後者為1：1的非對映異構體混合物。通常情況下，帶有富電子芳環的底物不能很好地參與該過程。但是仍能以中等收率製備66-68。

由於後期C-H鍵官能團化為藥物化合物庫的多樣化提供了強大的工具，因此作者測試了幾種生物活性分子相似物的雙官能團化反應（圖4A）。二溴異丁香衍生物能以42％的產率產生二胺化產物69。在標準條件下，塞來昔布（Celebrex）類似物70的產率為56％，而FKGK11甲基化衍生物類似物71的產率為38％。同時，沙利度胺5HPP-33類似物以50％的產率轉化為72。此外，視黃酸受體激動劑和CYP11B1抑制劑均具有聯芳基部分，分別以67%和35%的收率提供類似物73和74。儘管存在敏感的苄基C-N鍵，但仍能以68%的收率得到insertraline類似物75。除了二胺化產物外，氮丙啶化過程可在更復雜的環境中實現，從而可直接得到產物76和77。

鑑於1,2-二胺在藥物合成、配體及其它方面都有重要的應用，作者發現對本文的電光催化過程稍微修飾就能以良好的產率分離出遊離的1,2-二胺（圖4B）。按照上述二胺化步驟，用KOH、乙醇和乙二醇處理粗製的反應混合物並加熱至迴流，便可得到二胺產物78-84（其中分離出的80和81為二甲苯磺酸鹽）。異丙苯（99，<0.03美元/毫升）可透過該方法有效地轉化為有價值的2-苯基丙烷-1,2-二胺78（569美元/克）。另外，透過在室溫下使用相似的水解條件，可獲得遊離的二氫咪唑加合物85-90（圖4C）。為了進一步證明該方法的合成潛力（圖4D），作者對二芳基乙烷（91、92）進行電光催化處理，然後水解和形成醯胺，可以高收率製備Y5受體拮抗劑（93、94）。此外，91可選擇性地進行二胺化和水解，得到哌嗪97，後者進行醯化得到A2腺苷受體抑制劑98。類似地，三氟甲基化合物95以相似的順序結合，可快捷地合成血管加壓素激動劑96。最後，異丙苯（99）也可以透過簡單的兩步氮丙啶化和水解直接轉化為重要的β-氨基醇100（357美元/克）。

關於機理，作者認為該反應是從底物的苄基C-H鍵的Ritter型胺化開始的，該過程與已知的電化學Ritter型反應相符（圖5）。在這種情況下，TAC光激發的自由基二價陽離子3對底物99進行單電子氧化產生自由基陽離子101，然後去質子化和第二次氧化得到陽離子102，後者經溶劑解提供了Ritter加合物103。在標準反應條件下，乙醯胺103轉化為二氫咪唑產物10。目前，有關第二次C-H鍵氨基化的途徑尚不確定。一種可能的途徑是最初形成的Ritter產物103經歷可逆的酸催化消除反應，生成α-甲基苯乙烯104，後者經單電子氧化、溶劑捕獲、氧化得到二氫咪唑產物10或氮丙啶57，這兩種產物的生成取決於電解質。

總結

Tristan H. Lambert教授課題組報道了烷基化芳烴在乙腈作為溶劑和氮源的條件下，透過電光催化策略實現了鄰位C-H鍵胺化反應，最終形成1,2-二胺衍生物，二胺化與合理的官能團相容性使這種反應具有實用價值。同時，在單個催化劑的操作內將光能和電能結合在一起具有提高合成能力的價值。C&EN以“Technique turns C-H neighbors into diamines”為題對本工作也進行了評論[1]：研究人員透過在一個反應中轉化兩個相鄰的C-H鍵，提高了C-H鍵活化的前瞻性。這種罕見的雙活化方法為合成有價值的分子提供了一條新途徑，並且為建立功能強大的催化劑提供了一種相對簡單的方法。北卡羅來納大學教堂山分校的光化學家David Nicewicz說，該反應會對乙烷進行4電子氧化，顯示了使用電化學的真正能力。他說，如果團隊使用化學氧化劑，“他們需要用相當大的量”，而在這種情況下，“他們只需要接通電源而已”。

Electrophotocatalytic diamination of vicinal C–H bonds

Tao Shen, Tristan H. Lambert

Science, 2021, 371, 620-626, DOI: 10.1126/science.abf2798

參考資料：

https://cen.acs.org/synthesis/c%E2%80%93h-activation/Technique-turns-CH-neighbors-diamines/99/i5