為什麼具有共同遺傳風險因素的精神疾病卻呈現出不同的發病模式、症狀、病程和治療反應？

一項新的研究表明，基因轉錄表達的差異可能是理解的關鍵。這項研究由美國國立精神衛生研究所(NIMH)的研究人員進行，研究結果發表在《神經精神藥理學》雜誌上。

儘管有強有力的遺傳性證據和主要精神疾病的遺傳標記物的發現日漸增多，但對於精神疾病大腦中的基因表達差異，或遺傳風險因素如何塑造這些差異，我們知之甚少。

研究者Francis J. McMahon醫學博士也是NIMH內部研究專案人類遺傳學分支的負責人，他說：“主要的精神障礙，如精神分裂症、雙相情感障礙和重度抑鬱症，都有著共同的遺傳根源，但每種障礙在每個人身上表現不同。儘管有遺傳相似性，但為什麼疾病表現是如此的不同，我們想調查其中的原因。”

McMahon及同事們懷疑，大腦的轉錄組可能有一些線索。人類基因組是由DNA組成的，DNA包含了幫助維持和構建細胞的指令。這些指令必須被閱讀，然後複製到所謂的“轉錄本”，以便執行。重要的是，可以從單個基因複製許多不同的轉錄本，從而產生各種蛋白質和其他輸出。轉錄組是在體內發現的全套轉錄本。

在本研究中，研究者研究了患者死後亞屬前扣帶皮層(sgACC)中表達的基因和基因轉錄本，sgACC是一個涉及情緒障礙、獎勵、衝動控制和情緒調節的大腦部位，是與精神疾病相關的邊緣迴路的關鍵組成部分。從200名被診斷患有雙相情感障礙、精神分裂症、重度抑鬱症或非精神障礙的供體中提取RNA，進行深度測序，以量化超過85000個基因轉錄本的表達，其中許多轉錄是罕見的。

為了增加檢測到罕見轉錄本的機率，研究人員對轉錄本進行測序的解析度比以前研究的解析度高出四倍。與使用相同方法且解析度較低的早期研究相比，這項技術鑑定出的轉錄本是之前的1.5倍，證實了這種測序方法能檢測到許多原本可能被遺漏的轉錄本。

研究人員發現，患有精神疾病的個體和沒有精神疾病的個體之間的基因表達只有輕微的差異。然而，當他們關注轉錄本時，他們發現兩組個體之間的差異是原來的兩到三倍。當研究人員比較兩組精神障礙個體（例如雙相情感障礙與精神分裂症，抑鬱與精神分裂症或抑鬱與雙相情感障礙）之間的轉錄時，最顯著的差異就出現了。

當在轉錄水平分析中比較疾病時，研究者看到了明顯的差異。大多數以不同的方式表達的轉錄本——在高水平和低水平產生的轉錄本——在患有不同疾病的人身上以相反的方向表達。一些轉錄本在情緒障礙患者中表達方向相同，而在精神分裂症患者中則相反。

例如，已知的自閉症譜系障礙風險基因SMARCA2的不同轉錄本，在精神分裂症患者的大腦樣本和雙相情感障礙患者的大腦樣本中表達不同。SMARCA2可調節在神經元發育中發揮重要作用的基因的表達。

在轉錄過程中，基因的部分指令可能被保留在基因內，也可能被排除在外。研究人員發現，一種調節這種包含和排除的常見遺傳變異，稱為剪接數量性狀基因座(sQTLs)，可能在每種疾病的遺傳風險中起著顯著作用。

研究者稱:“我們發現，不同疾病之間基因表達的細微差異反映了轉錄水平上更為明顯和診斷特異性的變化。一個細胞可以表達來自同一基因的許多不同轉錄本，從而產生不同的蛋白質，並可能導致不同的疾病過程。”

研究提示我們，形成大腦轉錄組的遺傳風險因素可能會導致不同類別的精神疾病的診斷差異。它揭示了理解轉錄水平差異的重要性，有助於全面瞭解精神障礙在發病、進展和症狀方面的差異。未來需要更多的研究來更好地理解不同轉錄本的功能，選擇性剪接的時間，以及特定大腦區域和細胞型別的轉錄組差異。