2021年2月17日，英國政府宣佈，該國的一項COVID-19病毒人體試驗透過倫理審查，正式獲得批准執行，英國由此成為全球首個進行COVID-19病毒“人體挑戰試驗”的國家（http://t.cn/A6tc7xeB）。

這一事件在中外媒體上的被廣泛報導，人體挑戰試驗（Human Challenge Trials，HCT）這一極具爭議的醫學研究方法，也從低調潛行變得廣為人知，很可能引發一場醫學研究革命。

一、HCT的前生今世

歷史上，對人類生命威脅最大的疾病就是傳染病。

科學家在研究傳染病的治療和預防措施時，很自然地就會想到讓人體感染病原體，來驗證藥物或疫苗的效果。所以，HCT的做法並不新鮮，只是直到最近才被正式定名為【人體挑戰試驗】。

1796年，疫苗先驅，英國醫生詹納為8歲男童接種了活的牛痘病毒，這種冒險的方法使這個小男孩獲得了對天花的免疫力。“幽門螺旋桿菌之父”巴里·馬歇爾，為了證明這種細菌是胃潰瘍的真兇，在1984年喝下幽門螺旋桿菌培養液，成功讓自己感染，最終獲得2005年諾貝爾生理學或醫學獎（http://t.cn/A6tIK61X）。西方近代醫學史裡，這種符合HCT實踐的案例非常多。

中國也不乏類似的案例：著名科學家湯飛凡被尊稱為“沙眼衣原體之父”，他在1957年將分離到的病原體植入自己眼中，成功複製出沙眼模型（http://t.cn/A6tIKtAd）。被評為人民科學家的糖丸爺爺顧方舟，發明了脊髓灰質炎疫苗，又將其做成糖丸劑型，挽救了無數中國兒童，然而疫苗剛研製出來時，研究條件有限，他義無反顧地在自己不到一歲的兒子身上做實驗（http://t.cn/A6h1N0uZ）。

【1 day sooner】組織是一個宣傳HCT和招募HCT志願者的網站。根據該網站的介紹（http://t.cn/A6tICWTR），美國的國家過敏和傳染病研究所、國立衛生研究院、約翰·霍普金斯大學，英國牛津的臨床疫苗和熱帶醫學中心等許多科研機構，早已使用HCT對霍亂、傷寒、瘧疾、登革熱、流感的疫苗和治療藥進行研究。

美國第一個霍亂疫苗VaxChora，於2018年經美國FDA批准和世界衛生組織認可，採用HCT開發成功。國際上很多製藥企業例如輝瑞，楊森，史克，默克，吉利德都曾使用HCT對流感疫苗，呼吸道合胞病毒疫苗和抗病毒藥物進行臨床研究，來獲取最直接最有價值的臨床資料來指導後續臨床和申報上市。

但是，上面這些HCT研究在公眾媒體上幾乎沒有熱度，這次英國批准的COVID-19病毒HCT才使這種方法真正進入了公眾視野。

2020年5月，美國拉特格斯大學、哈佛大學等機構發表的《HCT加速COVID-19疫苗許可》稱，受控的HCT可能縮短疫苗評估所耗費時間，使疫苗更早得以推廣。澳大利亞莫納什大學研究人員在《柳葉刀·傳染病》上發表評論稱，當特定病原體造成巨大公共衛生威脅時，特別是在沒有特效療法和疫苗情況下，這類研究在倫理上可接受（http://t.cn/A6b6S8XU）。

世界衛生組織也在2020年5月釋出《COVID-19病毒HCT倫理可接受性關鍵標準》，強調必須按照“最高的科學和倫理”標準開展COVID-19疫苗HCT，至少須遵守8項倫理準則，包括試驗要有強有力的科學依據，以公眾、相關專家和決策者共同參與協商的方式獲得資訊等（http://t.cn/A6tIO9f3）。

2020年7月，包括15名諾貝爾科學獎得主在內的170多名美英科學家，聯名向美國國家衛生研究院院長髮出公開信，敦促美國政府為HCT做準備，包括支援安全可靠的COVID-19病毒培養以及為受試者提供隔離設施等（http://t.cn/A6tI8lej）。

以上都是支援COVID-19病毒HCT的聲音，也有少量反對聲音。

2020年7月，一個自稱【艾滋病疫苗倡導聯盟】的民間組織，反對世界衛生組織的《標準》稱：沒有可靠，詳細的證據支援HCT研究將加速安全，有效，可及的疫苗開發的說法，我們堅信，HCT沒有任何倫理學依據（http://t.cn/A6tIWOV4）。

儘管有一些反對意見，但一些國家投入了實際行動。

著名的自然雜誌報導（http://t.cn/A6bRGVnN）：英國政府2020年10月簽訂一項合同，向一家名為hVIVO的臨床試驗公司出資3300萬英鎊，在英國政府的COVID-19疫苗工作組和倫敦帝國理工學院的領導下，開展COVID-19病毒HCT，加速疫苗研發。比利時政府已承諾投入2000萬歐元用於HCT設施建設，可能涉及COVID-19病毒。美國國家過敏和傳染病研究所的科羅拉多州立大學實驗室也開發了兩種COVID-19病毒HCT用毒株，為可能開展的HCT打基礎。

最終，英國的HCT計劃獲得了英國臨床試驗倫理委員會的批准，於2月17日起正式執行，該計劃會招募90名18～30歲的志願者（報酬為4500英鎊/人），以滴鼻方式主動接觸病毒，嚴密醫學觀察14天，以確定感染所需要的最低病毒劑量，觀察免疫反應，為開發新的COVID-19疫苗作準備（http://t.cn/A6tIQRiu）。

二、HCT在疫苗研發上的優點和缺點

優點1：研究過程全程可控，所需時間短

HCT不受試驗地點和發病率限制，在隔離病房和實驗室中模擬病毒爆發，只需2～4個月即可完成研究，而且過程完全可控。傳統完成3期疫苗期臨床試驗研究通常至少需要2年。

優點2：縮短獲得疫苗有效性資料加速疫苗上市

HCT的有效性資料，配合Ⅲ期臨床試驗短期安全性資料，就可以滿足疫苗緊急使用的技術要求，或可使疫苗提早獲批以滿足緊急接種的臨床需求。可以把疫苗緊急使用獲批時間壓縮到6個月內。

優點3：減少志願者數量，成本不到臨床試驗的1/10

人體挑戰試驗可替代Ⅱb期臨床試驗，入組人數少（通常每個治療組35～40例，一般招募人數100例左右），雖不能完全取代Ⅲ期臨床試驗，但採用HCT資料可以最佳化Ⅲ期臨床試驗設計，包括精簡入組人數降低成本，縮短觀察時間和減少成本。Ⅲ期臨床試驗如果有30000名志願者以上參與，成本很可能超過10億人民幣，且研究時間不可控。而HCT理論上只需橋接數千例志願者規模的Ⅲ期臨床試驗安全資料，據估計，HCT的成本不到Ⅲ期臨床試驗的1/10。

優點4：可以預判疫苗的有效性，加深對病原體的認知

HCT可以得出治療藥的代謝資料、疫苗免疫效果和安全性資料，可用於快速準確的決策是否進行後續現場研究，並提供比傳統Ⅰ期臨床試驗提供更有價值的資料，部分資料可以直接作為後續的Ⅱ期、Ⅲ臨床試驗有效性的佐證。

能夠密切觀察受試者並採集臨床樣本，同時實時跟蹤感染和疾病進展，準確獲知感染時間以及接種程式和長期隨訪，科學的提高對未知新病毒的醫學研究能力。

優點5：規避常規疫苗研發過程中的風險

常規疫苗研發過程中，先動物試驗再人體試驗，動物試驗成功不能推斷人體試驗一定成功。動物與人體存在差異，其試驗結果的侷限性不可避免，人體臨床試驗時仍然存在很大失敗的可能性，HCT可以大大減少失敗風險。

HCT獲得的疫苗人體安全性和有效性資料，可用來最佳化或者決定是否進行後續III期臨床試驗，避免和降低後期研發風險。

缺點1：需要改變和提升人們對醫學倫理的理解

目前，公眾和醫學界存在一種預設倫理：讓志願者主動感染疾病是不可接受的，那是把志願者當作試驗動物，損害了人類的健康和尊嚴。

歷史上發生的一些嚴重違反醫學倫理的事件（http://t.cn/A6tIgLnv），讓全球逐漸形成了這樣一種帶有強烈感情色彩預設倫理。

1932～1945年期間，侵華日軍在哈爾濱建立的731部隊，在被抓的中國人身上開展了慘絕人寰的生物/生化武器實驗，讓他們感染鼠疫，霍亂，炭疽病，傷寒，肺結核等，還開展活體解剖。

美國還有三件臭名昭著的事件，分別是1950年代的腫瘤細胞活體注射試驗，二戰後數十年間的兒童秘密醫學試驗和人體放射性試驗。

為了規範人類的醫學研究，1964年在芬蘭赫爾辛基舉行的第18屆世界醫學協會聯合大會上，釋出了第一版《赫爾辛基宣言》，制定了涉及人體物件醫學研究的道德原則，是目前最權威的醫學倫理規範性檔案（http://t.cn/A6tIgkGE）。

《赫爾辛基宣言》包括極為豐富的內容，但其根本宗旨就是一條：醫學研究必須要讓參與者的收益遠遠大於風險。

前述提到過兩個反對HCT的聲音，都是基於倫理/道德，反對者判斷的依據就是認為【新冠HCT志願者的風險大於收益】，所以違反了倫理/道德。

缺點2：缺乏有效的治療手段

目前尚無針對輕/中度新冠疾病的有效藥物，目前境外僅批准了三種治療藥，但效果並不確切。開展HCT的機構需與監管機構合作，為志願者確定最佳臨床治療和搶救措施。

缺點3：缺乏兒童和老年人的資料

出於安全性考慮，HCT志願者一般是健康的青年人，其資料一般不能外推到兒童和老人，以及罹患各種疾病的人群。但是，可以透過橋接試驗或是與常規臨床試驗補充相應的資料，這個過程可能要花幾個月的時間。

三、HCT的價值

陶醫生認為：從近的來說，COVID-19疫苗很可能需要適應病毒變異做出改變，HCT很可能加速新疫苗的研發和老疫苗的更新；從遠的來說，面對未來各種新發突發傳染病的巨大威脅，HCT能夠讓科學家以最快速度理解病原體與人體互相作用的機制，以最快速度研發出疫苗以及治療藥，為疫情防治提供最強大的科學支援。

英國政府稱：HCT能提升其在全球疫苗研發領先地位以及為了應對未來疾病大流行的國家重大戰略舉措。我非常認同英國政府的這個戰略判斷，任何有志於成為主導力量的國家都不應該袖手旁觀。