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靜纖毛是位於耳毛細胞頂部特化的毛狀結構，作為聽覺神經系統的機械感受元件，能夠接收聲波的機械訊號並將其轉化為電訊號，對於聽覺產生起關鍵的作用。靜纖毛頂端的電子緻密區（tip complex density，TCD）是由多種蛋白質組成的高度緻密且動態的結構，主要組分包括Whirlin、Myo15、Eps8、LGN等，在調控靜纖毛的生長髮育過程中起關鍵作用。編碼TCD組分的多種基因突變均能導致靜纖毛發育異常和耳聾發生。然而TCD形成的分子機制仍然未知。

2021年2月23日，上海交通大學Bio-X研究院朱金偉團隊與中科院生化細胞所張榮光團隊在Cell Reports雜誌線上發表題為Phase Separation-mediated Condensation of Whirlin-Myo15-Eps8 Stereocilia Tip Complex的研究論文，首次揭示了液-液相分離介導靜纖毛頂端複合物形成的分子機制。

本項研究首先對TCD三種關鍵組分：Whirlin、Myo15、Eps8之間的相互作用進行了詳細研究，確定了三種蛋白兩兩之間發生相互作用的生化基礎，並解析了Whirlin-Myo15的複合物晶體結構。結構顯示Myo15 羧基端的PDZ結構域結合序列（PDZ binding motif，PBM）與Whirlin的PDZ3結構域形成特異相互作用。此外，研究發現Whirlin在體外和細胞內均能自發地形成液-液相分離（liquid-liquid phase separation），進一步地，Eps8與Myo15能夠被Whirlin招募進入Whirlin相分離中，並且顯著促進相分離的形成（圖1）。

圖1. Whirlin-Myo15-Eps8複合物在體外和細胞內形成相分離

本項工作進一步探索了相分離介導TCD形成在靜纖毛生長中的可能機制。研究發現頂端複合物形成的相分離能夠顯著促進F-actin在體外交聯成束（actin bundle），加入破壞相分離的耳聾突變體Myo15deaf則會顯著抑制F-actin的成束（圖2）。

綜上，本項研究透過綜合運用生物化學、結構生物學和細胞生物學等方法，揭示了液-液相分離介導靜纖毛頂端複合物形成的分子機制，為進一步闡明TCD促進靜纖毛發育和相關耳聾的發病機制提供了新的理論基礎。

圖2. TCD相分離促進F-actin交聯成束

原文連結：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.108770

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