將人類的幹細胞放置在實驗室培養皿中，施加特定的促生長營養物質，可以使它們自發形成具有3D結構的“迷你人腦”。雖然肉眼看起來只是形成球狀的一團細胞，但其中包含了具備突觸連線的神經元，以及組成大腦皮層的其他一些細胞型別。因此，科學家們稱之為“人腦類器官”（注意斷句，是“人腦-類器官”）。事實上，類器官正在成為研究大腦發育和疾病的有力工具。

通常認為，這些從幹細胞分化出來的迷你人腦反映了產前階段的發育，也就是人腦最早、最簡單的階段。然而，最近發表在《自然》子刊 Nature Neuroscience 上的一項研究揭示，在培養皿中生長足夠長的時間——250~300天后，迷你人腦中的細胞在基因特徵上，出現了與新生兒腦細胞相同的一些關鍵特徵。

這項研究共同通訊作者之一是斯坦福大學神經生物學家 Sergiu Pasca 教授，他的研究團隊近十年來一直致力於利用類器官研究大腦的發育和疾病。此次他們與加州大學洛杉磯分校（UCLA）的 Daniel Geschwind 教授合作，分析了這些體外培養的迷你人腦在長時間生長過程中發生的改變。“目前為止，還沒有人在這麼長的時間裡對這些類器官進行培養和特徵分析。” Geschwind 教授說。

研究人員定期取出人腦類器官中的細胞，透過RNA測序檢視基因表達，即哪些基因正在活躍地製造蛋白質。當他們將結果與來自不同年齡人腦細胞的RNA資料庫進行比較後發現，當人腦類器官長到大約9個月——與人類胚胎在體內發育的時間長度一致——其基因表達模式出現了轉變，接近於剛出生的胎兒腦細胞。這些細胞的甲基化模式，即附著在DNA上並影響基因活性的化學標籤，也與越來越成熟的人類腦細胞相對應。

研究人員還記錄了類器官中指示成熟度的其他訊號，發現了更多關鍵性的發育變化。例如，在出生前後，一些腦細胞的 NMDA 受體逐漸轉變，組成受體複合物的一種亞單位變多，而另一種亞單位變少，這對於神經元之間傳遞訊號十分重要。而類器官中的細胞，也同樣出現了 NMDA 受體亞單位組成的變化。

不過研究人員提醒說，這些發現並不意味著迷你人腦本身等同於出生後的大腦。例如，它們沒有血管、免疫細胞等關鍵特徵，細胞的電活動也與發育完成的人腦不一致。此外，這些類器官也不會像真正的人腦那樣獲得感覺輸入。然而，“即使在實驗室培養皿的非自然條件下，細胞們自己知道如何進展，這一點足以令人驚訝。”Pasca 教授說。

研究人員指出，新發現將擴大類器官這一工具的應用範圍，有助於我們更好地研究大腦疾病。

巨大的應用潛力引起了很多科學家的關注。例如在發育遺傳學家 Madeline Lancaster 博士看來，過去她認為利用類器官研究精神分裂症很難，因為這類疾病一般認為發生於出生後的大腦，此時的神經交流已經變複雜。但是，如果能把來自患者的細胞“重程式設計”，使之回到原始的幹細胞狀態，並在大腦類器官中成熟，或許可以揭示精神分裂症背後的重要細胞差異。

事實上，科學家們也在這項研究中觀察了與大腦疾病有關的一系列基因，涉及自閉症、精神分裂症、癲癇和阿爾茨海默病等，研究團隊確定了這些基因在大腦類器官中的表達活性在何時上升、何時下降，以及與人類正常發育時間點的關聯，從而進一步指導如何用大腦類器官建立人類疾病模型。

“我們的研究顯示了人腦發育的哪些方面可以高保真建模，哪些特定的基因在體外有良好表現，模擬疾病最佳時間是什麼，等等。這是一個重要的里程碑。”Geschwind 教授說。

參考資料：[1] Gordon, A., et al. Long-term maturation of human cortical organoids matches key early postnatal transitions. Nat Neurosci (2021). https://doi.org/10.1038/s41593-021-00802-y[2] Brain cell clusters, grown in lab for more than a year, mirror changes in a newborn’s brain. Retrieved Feb. 24, 2021 from https://www.sciencemag.org/news/2021/02/brain-cell-clusters-grown-lab-more-year-mirror-changes-newborn-s-brain[3] Maturation of 'mini brain' organoids matches human brain development Retrieved Feb. 24, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-02/uoc--bo021821.php