隨著微生物基因組學研究的不斷推進，人類對與自身共生的微生物群有了越來越多的認知——“人類”的定義遠比想象中要複雜。確切來說，人類是由人體和人體共生微生物有機組合而成的超級生物體。

腸道微生物是人體共生微生物的主要組成部分。如今，大量的研究事實表明，腸道微生物能在許多方面影響人類，包括疾病、體質、性格甚至是壽命。由此看來，腸道菌群與人體的互動關係相當複雜，也許我們可以透過改變腸道菌群來治療某些疾病，比如癌症。

2021 年 2 月 4 日，美國國立癌症研究所 (NCI) 和匹茲堡大學希爾曼癌症中心的研究人員發表最新研究，表明一些最初對免疫檢查點抑制劑治療無效的晚期黑色素瘤患者，在接受對該藥物有反應的患者的糞便微生物移植 (FMT) 後，確實對該藥物產生反應。

這意味著，某些微生物可能影響著癌症免疫療法的治療效果，未來或許可以將這些微生物引入對免疫治療不敏感的患者體內，從而改善這些患者的治療預後。

相關成果以 Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti–PD-1 therapy in melanoma patients 為題，在國際頂級學術期刊 Science 上發表。

人體與腸道微生物

我們都知道，細胞是構成人體的基本單位，而一個成年人的細胞數量大約是數十萬億的量級。那麼棲居於人體腸道的腸道菌群又有多少呢？答案是人體細胞的十倍！並且，腸道菌群的組成是十分複雜的，每個人的身體中大概攜帶有 500-1000 種不同種類的細菌。

可以毫不誇張地說，腸道菌群組成了另外一個“你”。作為人體最龐大、最複雜的微生態系統，腸道微生物本身及其代謝產物不僅能調節人體健康，更在膳食和宿主之間起到了重要的橋樑作用。

不僅如此，維持正常的腸道菌群對人體的健康極為重要。研究表明，腸道菌群的失調與營養不良、肥胖症、糖尿病和癌症等疾病息息相關——腸道微生物的“喜怒哀樂”甚至會影響到人的方方面面。

2005 年，Eckburg 等透過宏基因組學研究發現，人體腸道微生物主要由厚壁菌、擬桿菌、變形菌和梭桿菌等組成，其中擬桿菌和厚壁菌為主要優勢菌群。值得注意的是，雖然人體腸道微生物的組成非常相似，但在不同宿主個體間，在微生物類群的相對含量和菌株種類上卻存在著很大差異。

這也在一定程度上解釋了為什麼不同個體在肥胖、糖尿病等的易患程度以及癌症治療上的敏感性會存在差異。

腸道微生物與癌症治療

腸道不僅是人體的重要的消化器官，同時也是最大的免疫器官，而腸道微生物群落定居於人體腸道之中，那麼我們不難猜測腸道菌群與人體的免疫功能也許存在著千絲萬縷的聯絡。實際上，不少研究也證實了這一點。

2021 年 1 月 6 日，美國約翰霍普金斯大學 Sidney Kimmel 綜合癌症中心的研究人員在 Cancer Discovery 上發表題為：A pro-carcinogenic colon microbe promotes breast tumorigenesis and metastatic progression and concomitantly activates Notch and βcatenin axes 的研究論文。

這項研究在小鼠模型中發現，一種通常與結腸炎和結腸癌有關的微生物 —— 產腸毒素脆弱擬桿菌 (ETBF) 可以在乳腺和腸道定殖。研究人員發現，這類微生物可以迅速誘導乳腺上皮增生，並促進乳腺癌的發生和轉移程序。

不僅如此，還有研究表明，腸道內的細菌和病毒群落可以作用於人體免疫系統並對癌症患者的化療和免疫治療的效果產生影響。例如，之前的一項研究發現，對免疫治療藥物沒有反應的荷瘤小鼠，如果它們接受了對藥物有反應的小鼠體內的某些腸道微生物，就會開始產生反應。

這些研究現象也促使 NCI 癌症研究中心的 Giorgio Trinchieri 博士及其研究團隊進一步探究腸道微生物群落對癌症患者的免疫治療預後的影響。Trinchieri 表示，改變腸道微生物群可能會 “重新程式設計” 腫瘤的微環境，使它們對免疫治療藥物表現出更好的響應性。

糞便移植有助於改善免疫治療應答

在此項研究中，為了測試來自對免疫治療敏感患者的糞便移植是否能幫助不敏感患者獲得更好的免疫治療效果，Trinchieri 及其同事開發了一項針對晚期黑色素瘤患者的小型單臂臨床試驗（沒有對照的單組試驗）。

這些患者的腫瘤對單獨或與其他藥物聯合使用的免疫檢查點抑制劑 —— 派姆單抗 (Pembrolizumab) 或納武單抗 (Nivolumab) 的一輪或多輪治療沒有反應。

此外，為了增強該試驗的安全性和嚴謹性，研究人員對從對派姆單抗有反應的晚期黑色素瘤患者身上獲得的糞便移植物進行了分析，以確保不會有傳染性病原體傳播。這些糞便移植物經生理鹽水稀釋後，透過結腸鏡移入不敏感患者的結腸，隨後這些接受了糞便移植的患者繼續接受派姆單抗的治療。

令人鼓舞的是，在接受了糞便移植治療之後，15 名最初對派姆單抗或納武單抗沒有反應的患者中有 6 名的腫瘤不再增長甚至有所縮小。其中一名患者在兩年多後表現出持續的部分反應，而其他四名患者仍在接受治療，一年多沒有顯示疾病進展。

本研究的通訊作者之一 Hassane Zarour 教授表示：“在這項試驗中，接受治療的患者對第二次抗 PD-1 免疫治療產生自發反應的可能性非常低，所以，任何積極的反應都應該歸因於糞便移植。”

雖然一些患者出現了與派姆單抗相關的輕微副作用——包括疲勞，但治療的耐受性很好。研究人員還分析了所有患者的腸道微生物群，這 6 名癌症已經穩定或好轉的患者顯示出與免疫細胞T細胞啟用和免疫檢查點抑制劑反應相關的細菌數量增加。

此外，透過分析這些患者體內蛋白質和代謝物的資料，研究人員觀察到了對糞便移植有反應的患者的生物學變化。例如，與免疫治療抗性相關的免疫系統分子水平下降，與應答相關的生物標誌物水平上升。

基於這些研究結果，Trinchieri 等建議，應該進行更大規模的臨床試驗，以進一步確認結果的準確性並確定相關的生物標誌物，這些標誌物將可能用於篩選那些需要進行糞便移植以增強免疫治療效果的癌症患者。

近年來，腫瘤免疫治療的興起為眾多晚期癌症患者帶來了新的曙光，然而，隨後的臨床研究表明，部分患者對免疫療法的反應性不佳，這也在一定程度上阻礙的腫瘤免疫治療的發展和推廣。

這項研究表明，糞便微生物移植或許可以改善對免疫療法不敏感的晚期癌症患者的治療預後。當然，目前還需要進行更多的研究，以確定那些對克服腫瘤免疫治療耐藥性至關重要的特定微生物，並研究其中的生物學機制。

對此，Trinchieri 博士說道：“免疫治療藥物 PD-1/PD-L1 抑制劑使得一些癌症患者受益很多，但我們需要新的策略來幫助那些對免疫療法無響應的癌症患者。我們的研究是首批在患者身上證明改變腸道微生物組的組成可以提高免疫治療反應的研究之一。這些資料將為腸道微生物組可以成為癌症治療靶點的概念提供新的證據。”