該研究主要回答了三個問題。

首先，T淋巴細胞是如何在腫瘤微環境中長期存在的？不同於其他免疫檢查點，TIM-3的主要功能是誘導T淋巴細胞死亡而不是抑制它們的活性。啟動這條途徑的是它的配體galectin-9 (Gal-9)。Gal-9是糖結合蛋白家族的一員,在很多腫瘤裡表達上調。那麼，為什麼表達TIM3的T細胞不會被Gal-9殺死而長期存在呢？該團隊發現，Gal-9不僅能結合TIM-3，也能結合PD-1。在腫瘤微環境裡，表達TIM-3的T細胞同時也表達PD-1。Gal-9需要用它的兩個糖識別結構域去結合TIM-3才能有效導致T細胞死亡；而PD-1可以跟TIM-3搶奪其中一個結構域，從而降低Gal-9誘導T細胞死亡的效率。

第二個問題，能否透過抑制Gal-9活性、促進T細胞存活達到腫瘤治療效果呢？利用小鼠腫瘤模型，他們發現，注射Gal-9抗體後，與對照組相比，腫瘤浸潤T淋巴細胞中的細胞毒性T細胞（CD8 T細胞）亞群增加了兩倍。可是，一種抑制CD8細胞活性的調節CD4 T細胞（Treg）也增加，導至Gal-9抗體單獨使用無顯著的療效。該團隊發現利用聯合療法，以抗Gal-9抗體與促進GITR（一個T細胞共刺激受體）的抗體聯用，可以進一步增加CD8 T細胞數目而同時減少調節性T細胞的數量。聯合治療可以顯著抑制腫瘤生長，一半以上的小鼠能達到無腫瘤長期生存。

第三個問題，在腫瘤微環境中，Gal-9的表達和分泌是如何調控的？調控免疫系統的蛋白多是在免疫反應的特定階段才表達的，否則就會影響免疫系統的正常運作，導致免疫相關的疾病。此外，Gal-9主要是透過與細胞表面的受體結合誘導細胞死亡的，這就意味著它必須先從細胞裡面分泌出來才能發揮作用。該團隊發現，上調Gal-9表達的主要細胞因子是β干擾素，而β和γ干擾素一起對其分泌起到最大的促進作用。這些干擾素都是在免疫反應中扮演重要角色的細胞因子，也在癌症免疫治療中起關鍵作用，免疫檢查點療法的治療效果相當程度上就是由γ干擾素介導的。干擾素對Gal-9的上調說明抗腫瘤免疫反應和免疫檢查點療法的療效可能受到Gal-9的負調控，導致獲得性免疫抵抗（adaptive immune resistance）；如果同時抑制Gal-9會顯著增強抗腫瘤免疫反應的強度，從而更好地抑制腫瘤生長。

該研究在臺灣中國醫藥大學校長洪明奇院士領導下完成。美國德克薩斯大學MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）助理教授楊日耀博士為本文的第一作者和共同通訊作者，天津醫科大學總醫院副研究員孫琳琳博士為本文的共同第一作者。

Galectin-9 interacts with PD-1 and TIM-3 to regulate T cell death and is a target for cancer immunotherapy

Riyao Yang, Linlin Sun, Ching-Fei Li, Yu-Han Wang, Jun Yao, Hui Li, Meisi Yan, Wei-Chao Chang, Jung-Mao Hsu, Jong-Ho Cha, Jennifer L. Hsu, Cheng-Wei Chou, Xian Sun, Yalan Deng, Chao-Kai Chou, Dihua Yu, Mien-Chie Hung

Nat. Commun., 2021, 12, 832, DOI: 10.1038/s41467-021-21099-2