首先，作者總結了該領域的發展過程（圖1A）。在上世紀50年代，由於甾體化學的興起，化學家發展了許多新型氧化劑（如DDQ、SeO2）來實現羰基化合物到α,β-不飽和羰基化合物的轉化，但是這些氧化劑往往需要在高溫條件下進行，使得反應產率低、選擇性差。為了克服這一缺點，化學家又發展了羰基α位鹵化-消除的串聯過程。但是，鹵素的消除反應往往並不容易進行，仍然需要苛刻的條件。在上世紀70年代，Sharpless、Reich和Trost課題組相繼發展了利用硒氧及硫氧化物消除來形成雙鍵的反應。與鹵素消除反應不同的是，這些硒氧及硫氧化物消除經過一個逆-2,3-碎片化過程，從而使得消除反應更有利，反應條件更溫和。雖然這些反應在合成中已經得到了廣泛應用，但是反應中使用的有毒硒試劑及具有刺激性氣味的硫試劑使得這些過程也並非完美無缺。隨後，Mukaiyama教授引入了N-叔丁基苯基亞磺醯亞胺氯（1）試劑，由於生成的中間體存在一個鹼性較強的氮原子，因此可以在低溫下一步實現轉化，克服了之前過程存在的侷限性。1977年，UCLA的Jung課題組提出了利用單電子轉移過程將烯醇矽醚氧化為不飽和羰基化合物的新思路，即利用DDQ或者三苯甲基正離子為氧化劑，透過單電子轉移然後脫質子過程實現烯醇矽醚烯丙位氫原子的攫取過程。由於該過程涉及的單電子轉移極易發生（富電子的烯醇矽醚及缺電子的DDQ），所以反應可以在非常溫和的條件下進行。另一個里程碑式反應就是Nicolaou課題組在2000年發展的利用IBX（2）直接實現羰基化合物到不飽和羰基化合物的轉化。機理研究表明該反應也是經過單電子轉移過程。需要指出的是，該反應是由當時還是博士研究生的Baran教授在合成CP分子時無意間發現的。作為另外一個重要反應，Iwabuchi課題組在2012年發現了利用AZADO（3）作為氧化劑透過ene-過程也能實現羰基化合物的不飽和化。

與非金屬氧化劑不同，Theissen課題組在1971年發現當量的二價鈀在氧氣和二價銅或者苯醌存在的條件下可以與酮反應生成烯醇鈀鹽中間體，後者可以進行β-H消除生成不飽和羰基產物。雖然該反應代表了一類全新的反應體系，但是存在產率低、過度氧化及生成位置異構體等缺點。為了解決位置異構這一問題，Saegusa課題組在1978年發展了利用烯醇矽醚與二價鈀鹽反應的新過程。由於烯醇矽醚的位置可以被精確控制，所以烯醇矽醚與二價鈀反應生成的烯醇鈀中間體結構確定，從而解決了異構體問題。利用鈀作為氧化劑時，在發生β-H消除後生成的零價鈀雖然可以被重新氧化為二價鈀，但是由於生成的不飽和羰基化合物極易與零價鈀配位從而使得零價鈀到二價鈀的轉化過程並不容易，使得二價鈀參與的氧化反應往往需要大量的鈀催化劑。1982年，Tsuji課題組發現當把氧化劑從氧氣或者二價銅換為烯丙基-β-酮酸酯時，鈀催化劑的用量可以大大降低（低至5 mol% ）。1995年，Larock課題組發現在氧氣氣氛下，低當量的鈀催化劑能高效地氧化烯醇醚為不飽和羰基化合物。2011年，Stahl課題組發現利用Pd(DMSO)2(TFA)2為催化劑，在空氣條件下就可以直接氧化酮為烯酮。此外，作者還總結了這些反應在複雜天然產物全合成和藥物研發中的應用（圖1B）。

隨後，作者就把重心轉向了過去五年該領域所取得的一系列進展。首先，作者介紹了利用鈀作為催化劑的相關反應。雖然取得了許多進展，但是這些反應主要是關於醛和酮的不飽和化，對於活性較低的酯或者醯胺的研究則相對較少。在此背景下，耶魯大學的Newhouse課題組在強鹼作用下用ZnCl2捕捉生成的烯醇鹽從而得到相應的烯醇鋅試劑，後者與催化量的二價鈀作用生成目標氧化產物（圖2A）。反應中的當量氧化劑烯丙基酯可以把零價鈀重新氧化為二價鈀從而實現鈀催化劑的迴圈。利用該思路，Newhouse課題組實現了羧酸、酯、醯胺及氰基類化合物的不飽和化，這些反應不僅產率高，而且能相容不同的官能團，具有非常重要的合成價值。此外，芝加哥大學的董廣彬課題組也在該領域做出了重要貢獻。不同的是，他們利用強Lewis酸和鹼將內醯胺轉化為烯醇硼醚，然後與二價鈀進行轉金屬化最終生成目標氧化產物。由於該策略並不需要強鹼的參與，所以該方法可以相容許多對鹼敏感的官能團（圖2B）。另一方面，中國科學技術大學的康彥彪課題組在2017年利用t-BuONO作為氧化還原助催化劑直接實現了非環狀醛的不飽和化。從機理上來講，該過程也經歷了烯醇鈀中間體-β-H消除-氧化的過程（圖2C）。

除了利用鈀催化劑，利用銅催化劑也能實現羰基化合物的不飽和化。2016年，福建物構所的蘇偉平課題組報道了首例酮β-位直接官能團化的策略，該反應涉及到酮的不飽和化及Michael加成的串聯過程（圖3A）。並且兩個過程都由銅催化劑Cu(OAc)2驅動，同時利用聯吡啶作為配體、TEMPO作為當量氧化劑。溫和的反應條件使得該反應能夠相容許多官能團。當把聯吡啶配體換成菲咯啉配體時，便可得到反式共軛的不飽和二烯酮。雖然能夠相容不同的官能團，但是該反應卻僅侷限於酮類化合物。隨後，董廣彬課題組利用銅催化劑直接實現了內脂、內醯胺及環狀酮的不飽和化（圖3B），但是該方法僅僅侷限於五元和六元環狀化合物。從機理上來講，該方法利用了一個烯醇銅中間體進行β-H消除的過程來實現最終的脫氫反應。

除了上文介紹的Pd和Cu催化的反應外，利用其它金屬（如Pt、Ir和Ni）也能實現這一轉化（圖4）。2018年，董廣彬課題組報道了首例Pt催化的內醯胺、酮及內酯的不飽和化反應（圖4A）。該反應同樣利用強Lewis酸形成烯醇硼中間體，後者與Pt催化劑形成烯醇-Pt中間體，接著進行消除反應，最終得到目標產物。隨後，Huang課題組報道了Ir/Cu協同催化的鏈狀不飽和醯胺的脫氫氧化反應（圖4B），但是該反應僅僅適用於不飽和醯胺，而酯和氰類化合物則不能適用。從機理上來講，該反應與其它經過烯醇金屬中間體的催化過程不同，而是經過了一個由烯丙基-Ir中間體引發的催化迴圈。2019年，Newhouse 課題組報道了Ni催化的羰基不飽和化反應。該反應能夠相容鏈狀及環狀醯胺、酯和酮，顯示了極強的應用價值。和該課題組發展的Pd催化反應類似，該反應也是經過了一個烯醇-Ni中間體的β-H消除過程（圖4C）。

除了金屬催化的反應外，無金屬參與的不飽和化反應也有報道。2019年，Maulide課題組報道了無金屬參與的醯胺不飽和化反應（圖5A）。需要強調的是，該反應能夠在酮、酯及氰基存在的條件下選擇性地氧化醯胺，且三級醯胺的活性比一級、二級醯胺活性更高。該反應的選擇性可能源於醯胺官能團能夠選擇性與三氟磺酸酐反應生成烯醇烯胺中間體，後者可以與硒氧化劑反應形成關鍵的碳硒中間體，接著進行消除和水解便可得到目標產物。另外，Baran課題組在2020年報道了利用電化學氧化手段把環狀羰基化合物氧化為不飽和羰基的新方法。從機理上來講，在把羰基化合物轉化為烯基矽醚或者烯基磷酸酯後，富電子的雙鍵在電化學條件下被氧化為自由基正離子，該中間體在鹼性條件下可以被奪取質子而生成烯丙基自由基，然後被進一步氧化為烯丙基正離子，後者經異構化得到最終產物（圖5B）。

總結

在這篇綜述中，Phil. S. Baran課題組介紹了羰基化合物不飽和化反應的歷史演變過程，並詳細討論了該領域在過去五年裡發展的各種金屬催化及無金屬催化反應。總的來說，羰基化合物的不飽和化是一個氧化過程。從原子守恆的角度來講，無論反應是不是催化反應，該過程都需要當量氧化劑的參與。從綠色化學的角度來講，使用環境友好、廉價易得的當量氧化劑最為理想。對於這些催化反應所使用的氧化劑，作者在圖6中也進行了總結與對比。作者認為，如果僅僅是為了實現羰基化合物的不飽和化，使用電化學氧化手段無論在價格上還是反應的可放大性上都具有很大優勢。同時，發展不經過烯醇中間體而直接實現羰基化合物的不飽和氧化是該領域的未來發展目標。讓我們拭目以待吧！

Carbonyl Desaturation: Where Does Catalysis Stand?

Samer Gnaim, Julien C. Vantourout, Fabien Serpier, Pierre-Georges Echeverria, Phil. S. Baran

ACS Catal., 2021, 11, 883-892, DOI: 10.1021/acscatal.0c04712

導師介紹

Phil. S. Baran

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