1. α-syn在PD中的作用α-syn在PD中被發現的過程是十分有趣的，因為科學家們首先在AD患者的大腦中發現了α-syn，幾年之後該蛋白才被認為是PD患者Lewy body的主要成分。研究發現，在PC-12細胞系中，A53T突變體α-syn的過表達透過以下機制誘導40%的神經元死亡：

①誘導線粒體cyt C釋放，導致呼吸鏈斷裂，ROS外洩，線粒體功能障礙。在人類神經母細胞瘤細胞中，過表達α-syn導致ROS升高並抑制呼吸鏈。

②增加內質網壓力。在過表達α-syn的小鼠模型中，內質網應激與α-syn合成在PD發病過程中顯示一致。

④抑制突觸小泡的運輸和迴圈來干擾神經遞質的釋放。

2. PD的表觀遺傳學本文關於PD的表觀遺傳學部分主要討論了DNA的甲基化，它是染色質修飾的最早特徵。大多數甲基化發生在CpG基序，透過阻斷轉錄因子的結合，吸引啟動染色質壓縮和基因沉默的甲基結合蛋白，擾亂細胞的轉錄機制，因此甲基化多導致基因沉默，而去甲基化導致基因啟用。已有報道顯示了PD患者黑質的整體低甲基化以及α-syn的內含子1顯示低甲基化，這導致了α-syn在PD腦內過表達；相反地，左旋多巴能夠刺激α-syn內含子1的高甲基化，進而抑制α-syn的過表達，這為左旋多巴治療PD提供了新的理論解釋。

3. 不同金屬在PD中的作用以往的研究發現，金屬與PD之間存在一定的關係。一方面，金屬，特別是重金屬通常被認為是神經毒素，因為它們可以透過氧化應激導致神經元死亡；另一方面，最近的研究顯示金屬在PD發生發展的過程中可以調控表觀遺傳。

① 鉛早在2006年，就有科學家發現鉛對神經系統造成損害，鉛暴露會導致中樞神經系統和周圍神經系統神經元嚴重腫脹和丟失。在一項針對330名PD患者（216名男性，114名女性）和308名對照（172名男性，136名女性）的病例對照研究中，骨鉛與PD風險之間存在劑量-效應關係。另外一項研究還報告了鉛暴露和LINE1低甲基化之間的關聯。

② 汞汞也是一種可以損害神經元的毒素。汞暴露可以導致全血細胞DNA甲基化改變。汞可以刺激Aβ表達和tau磷酸化，在PC-12細胞研究中汞在促進Aβ高表達的同時還可以抑制其清除作用。另外在一項針對54名特發性PD患者和95名對照的病例對照研究中，PD的風險與血汞之間存在劑量-效應關係。

④ 錳研究發現，吸入/暴露於錳與錐體外系功能障礙症狀之間存在劑量-效應關係。錳可抑制線粒體的功能，導致神經元因能量不足而死亡。另外也有研究顯示錳與DNA甲基化相關。在一項針對144名特發性PD患者和464名對照的病例對照研究中顯示，接觸錳20年以上的個體與PD的相關性顯著增高。

⑤ 鋁PD患者黑質鋁含量顯著高於健康人群。鋁可啟用MAOB，該酶可促進PD患者形成α-syn。

⑥ 鐵PD患者黑質總鐵水平升高，但鐵蛋白含量降低。高濃度鐵處理的小鼠在衰老時出現PD症狀，但膳食鐵攝入量增加並不會增加PD的風險。雖然實驗結果互有矛盾，但是可以確定的是，鐵具有α-syn蛋白毒性，且鐵可以誘導氧化應激。

⑦ 鋅鋅顯著降低了Aβ的溶解度，還可促進N2a細胞中神經絲的磷酸化。PD患者黑質鋅濃度升高。

⑧ 鈰鈰是一種有趣的金屬，它對DNA甲基化有負面影響，也就是說它有可能誘發PD；但另外存在一種氧化鈰奈米顆粒顯示出對PD治療的積極作用。具體的說，氧化鈰奈米顆粒可以抑制α-syn誘導的線粒體功能障礙，減少ROS的產生，並直接在其表面吸收過表達的α-syn。

表1：不同金屬在PD中的表觀遺傳和毒性作用

4. 總結

關於金屬在PD中的作用，需要從它們既起到病理作用又起到保護作用來綜合考慮。另外，不同價態的金屬具有的毒性不同。因此，接下來的研究可以集中在金屬價態的轉化上，這可能是治療PD的一種新方法。

參考文獻：Wei X, Cai M and Jin L (2021) The Functionof the Metals in Regulating Epigenetics During Parkinson’s Disease. Front.Genet. 11:616083.

校審：Simon (Brainnews編輯部)