全球新冠疫苗的研發及相關臨床試驗正在進行得如火如荼，1月29號專業頂級期刊柳葉刀Lancet刊發了我國三葉草生物製藥有限公司利用自主專利技術研發設計的一款新型冠狀病毒表面抗原S蛋白三聚物亞單位候選疫苗的1期臨床試驗結果，這款疫苗採用三葉草生物製藥獨有的Trimer-Tag©（蛋白質三聚體化）專利技術，並且使用了葛蘭素史克預防疾病大流行AS03佐劑或Dynavax CpG 1018加鋁兩種佐劑聯合給藥。

結果非常令人驚喜，柳葉刀雜誌並附有題為“下一代COVID-19新冠疫苗：蛋白疫苗的到來”雜誌專題評述，高度評價“S-三聚體”新冠候選疫苗。 如下為試驗結果總結：

這個全球一期臨床試驗在澳大利亞進行，採用一種重組融合蛋白SCB-2019,這種蛋白具有新冠病毒刺突蛋白的三聚體結構，試驗選用三個劑量 (3 µg, 9 µg, or 30 µg) 進行間隔21天的兩針肌肉內注射程式，測試分單獨蛋白組和另一個加有佐劑的實驗組（佐劑為葛蘭素史克的AS03佐劑或Dynavax CpG 1018加鋁），總共入組151人，主要為白人男性，年齡段分青年組（18–54歲）和老年組(55–75歲)。

結果顯示總體耐受性良好，在區域性不良反應比如區域性疼痛和紅腫上，葛蘭素史克AS03 佐劑組發生率為69%，30 µg 劑量的CpG 1018加鋁佐劑組為44%，全身反應總體輕微，在含佐劑組中更常見，同新冠感染康復期病人血漿樣本比，僅僅只有重組蛋白無佐劑的的血清未顯示病毒在人體細胞受體ACE-2的競爭性阻斷效應，但加了葛蘭素史克佐劑的三個劑量組宣佈產生高於康復期血漿的抗體滴度，CpG 1018加鋁佐劑組其中兩個中高劑量9 µg和30 µg也顯示出近似康復期患者血漿抗體的滴度，兩組帶佐劑的試驗組均激活了輔助T細胞免疫反應。 在細胞免疫可以誘導Th1細胞，並且同時誘發更高體液免疫抗，可以說這款重組蛋白讓人驚豔。這家公司的官網上介紹這樣說“兩種疫苗均觀察到了強烈偏Th1的細胞免疫應答”，偏Th1的細胞免疫應答意味著什麼？在既往開發登革熱，SARS，MERS和呼吸道合胞病毒疫苗的時候出現過接種試驗疫苗再次感染此病毒後導致疾病更加嚴重的現象，發生機制其中之一認為是由於ADE（antibody-dependent enhancement抗體依賴的增強效應，是指一些可結合病毒的非中和抗體與病毒結合後，從而使病毒更容易進入免疫細胞的現象）導致的，另外一個機制認為是抗原進入體內導致一種細胞免疫的紊亂，一種稱為TH2的淋巴免疫細胞依賴的疾病加重現象（TH2 cell-dependent disease exacerbation），典型的經驗教訓出現在過去開發RSV呼吸道合胞病毒（是引起2歲以內小兒病毒性肺炎最常見的病原，可引起間質性肺炎，及喘鳴性毛細支氣管炎）疫苗的研發上。在2019年RSV疫苗的研發經過幾十年的不懈努力終於有了突破性進展，在此之前對於一些有免疫缺陷的高危兒童預防RSV除了輸入昂貴的被動免疫的單克隆抗體外醫學界毫無更好的辦法。這種新型的RSV疫苗就是利用腺病毒26亞型做載體，表達一種預融合構造中穩定的RSV病毒 F蛋白，這種預融合的F蛋白在成年和新生小鼠中誘導了高滴度的中和抗體和以干擾素-γ (TH1型細胞因子)和TH2型細胞因子(IL-4, IL-5或IL-10)高比率為特徵的持久的偏TH1細胞免疫。這款疫苗2019年通過了FDA用於預防RSV的突破性治療指定計劃。

因此對於很多疫苗專家擔心的ADE抗體依賴的增強效應，在看到公司網站介紹的下面這段話最後一句後基本今天可以睡個好覺了。又增加一個保險係數。

另外從目前少量的一期資料看，由於這個疫苗的結構是三聚體，更能模擬自然界一些RNA病毒表面蛋白（包括新冠病毒）本身的三聚體結構，簡單通俗理解為更加“更逼真，更加原汁原味”，讓身體免疫細胞記住壞蛋（病毒）的樣子更接近真實壞人的樣子。理論上講這款重組蛋白的疫苗應該能夠誘匯出更高效價中和抗體（中和抗體指能阻斷病毒進入身體導致嚴重疾病的抗體，對應一些非中和抗體不能阻斷病毒危害身體），所以讓我們拭目以待吧。目前三葉草生物計劃在2021年上半年啟動全球II/III期臨床試驗，並有望在2021年年中釋出其疫苗有效性的中期結果。從這家公司疫苗現有的資料得出結論就是純蛋白不足以誘發免疫，需要佐劑的輔助刺激。加之他們有超過十億劑的潛在年產能，以及可在標準冷藏條件下儲存的穩定性，相信如果上市能大大增強我們的疫苗產能緩解全球疫苗供應短缺的局面。

參考文獻：

1. Richmond P et al. Safety and immunogenicity of S-Trimer (SCB-2019), a protein subunit vaccine candidate for COVID-19 in healthy adults: A phase 1, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2021 Jan 29; [e-pub]. (https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00241-5)

2. https://www.nature.com/articles/s41579-020-00462-y