雖然肝臟驚人的再生能力自古以來就已為人所知，但負責維持和補充肝臟的細胞一直是一個謎。現在，德州大學西南分校兒童醫學中心研究所(CRI)的研究已經確定了負責肝臟維護和再生的細胞，同時也確定了它們在肝臟中的位置。

這項研究於2月25日發表在《Science》雜誌上，題為：“Liver homeostasis is maintained by midlobular zone 2 hepatocytes”。可以幫助科學家回答有關肝臟維護、肝臟損傷(如脂肪肝或酒精性肝病)和肝癌的重要問題。

肝臟執行重要的功能，包括化學解毒、血液蛋白質生產、膽汁排洩和調節能量代謝。在結構上，肝臟是由被稱為小葉的組織單位組成，當橫切時，類似於蜂窩。單個小葉被組織成同心圓區域，肝細胞(原代肝細胞型別)在其中執行不同的功能。在過去的10年裡，關於是否所有的肝細胞跨越小葉有助於產生新的細胞，或者是否某個特定的肝細胞或幹細胞亞群負責，一直存在爭議。

由於缺乏標記物來區分和比較肝臟不同區域不同型別的肝細胞的功能，之前鑑定肝再生細胞的努力受到了阻礙。Zhu實驗室的科學家透過比較整個肝臟中標記肝細胞的基因來解決這個問題。透過這種方法，他們確定了那些只被特定肝細胞亞群啟用的基因，然後用這些基因作為標記來區分不同肝細胞亞群的特性和功能。他們創造了11種新的小鼠品系，每一種都帶有一種特定肝細胞亞群的標記。在三個先前建立的小鼠品系中，研究人員觀察了標記的細胞是如何隨著時間的推移增殖或消失的，以及哪些細胞負責損傷後的肝臟再生。這些實驗使研究人員能夠直接比較不同的肝細胞亞群對肝臟維持和再生的貢獻。

Zhu實驗室的成員發現，第2區細胞產生新的肝細胞，並分佈在肝小葉的所有三個區，而第1區和第3區細胞消失了。這些意想不到的觀察結果表明，負責肝臟維持的並不是罕見的幹細胞群體，而是在肝臟特定區域內的一組常見的成熟肝細胞，它們定期在整個肝臟中分裂生成新的肝細胞。Zhu實驗室還將小鼠暴露在模擬常見肝損傷形式的化學物質中，結果顯示，第二區的細胞最有能力避免死亡，再生肝細胞，維持肝功能。

在人類中，1區和3區的細胞最常受到酒精、對乙醯氨基酚和病毒性肝炎的傷害。因此，可以理解的是，2區細胞不會受到影響肝小葉兩端的毒性損傷，它們將處於肝臟再生的主要位置。然而，還需要更多的研究來了解人類肝臟中不同型別的細胞，”CRI的副教授、該研究的主要作者Hao Zhu醫學博士說。

為了進一步瞭解2區肝細胞再生肝功能的機制，Zhu實驗室的成員進行了基因篩選，尋找對生長和再生重要的基因。他們發現了一種被稱為IGFBP2-mTOR-CCND1的通路，該通路在第2區活躍，但在第1區和第3區活躍程度較低。當他們從小鼠身上刪除這種途徑的組分時，第2區的細胞不再產生新的肝細胞，這就確定了這是負責第2區細胞再生能力的機制。

“將第2區肝細胞作為再生種群的鑑定，回答了一些關於肝臟生物學的基本問題，可能對肝臟疾病有重要意義。此外，我們研究不同型別肝細胞的工具可以用來檢測不同細胞對肝損傷或引起肝癌的基因變化的反應”。

參考資料：

Yonglong Wei, etal. Liver homeostasis is maintained by midlobular zone 2 hepatocytes. Science, 2021; 371 (6532): eabb1625 DOI: 10.1126/science.abb1625