撰文 | 楊奔（美國西北大學）
責編 | Qi
運動是大腦最基本的功能。在不同的環境中，適應、學習、起始合適的運動對生存至關重要。大腦中由幾個核團構成的叫基底核（basal ganglia）的結構主要負責運動調控和運動學習。基底核的入口核團叫紋狀體（striatum）。紋狀體主要接收來自大腦皮層（cortex）和丘腦（thalamus）的感知訊號，並結合來自中腦的多巴胺訊號，影響行為抉擇。基底核功能失常和多種運動疾病有關，如帕金森症（Parkinson’s disease），亨廷頓症（Huntington’s disease）、妥瑞氏症（Tourette’s syndrome）等。
經過基底核領域科學家多年的研究對基底核內部訊號處理已經有了基本的認識。經典的Go/NoGo模型指出一條直接通路促進運動(Go)，一條間接通路抑制運動(NoGo)。基底核的整體功能結構猶如一個漏斗，將紋狀體接受的感知訊號經過加工處理再輸回皮層和直接輸入腦幹，從而調控運動和運動學習【1, 2】。Mahlon DeLong和Alim Louis Benabid因對經典模型的貢獻共享了2014年的拉斯卡獎(Lasker Award)，並分別獲得2014 和2015年的突破獎(Breakthrough Prize in Life Sciences)。當然經典模型過於簡化，最新的研究指出細節仍需修正【3】。
那麼從皮層到紋狀體訊號又是怎麼傳遞的呢？Ann Graybiel等人多年的研究指出，皮層一個區域的訊號投射到紋狀體不同的區域，然後再彙總到基底核出口【4】。紋狀體不同區域猶如不同的專家，處理各種不同的訊號。基底核領域的新星Arif Hamid最新的多巴胺訊號的研究（文章目前仍在Nature審稿）支援紋狀體不同區域存在不同專家，處理不同皮層訊號【5】。Allen Brain Institute的腦連結圖譜(https://connectivity.brain-map.org/)，南卡大學由華人學者Hongwei Dong(現已搬去加州大學洛杉磯分校)領銜的腦連線組專案(https://cic.ini.usc.edu/)，和沃勒姆研究所(Vollum Institute)的華人學者Tianyi Mao之前的研究【6】均指出從皮層到紋狀體存在著拓撲成像(topographic)連線。但由於技術限制，尚缺乏對皮層和紋狀體全面的功能連線的記錄。目前的一些功能研究僅侷限於區域性的連線，並指出運動學習可以增強和學習相關的區域性連線的突觸可塑性【7, 8】。
近日，來自英國倫敦大學學院的Kenneth Harris和Matteo Carandini共同領銜的皮層實驗室(CortexLab)在Nature雜誌上發表了一篇題為“Striatal Activity Topographically Reflects Cortical Activity”的文章(一作和通訊作者為Andrew Peters博士)。該研究結合最新的皮層寬場熒光成像和神經畫素電極(Neuropixel probe)技術，同時記錄全皮層神經鈣訊號和基本上跨越全紋狀體神經電訊號，首次證實紋狀體活性拓撲成像地反應皮層活性模式。
為記錄全皮層活性，研究人員使用了CaMK2a-tTA;tetO-GCaMP6s小鼠，由CaMK2a啟動子表達四環素誘導GCaMP6s鈣熒光指示蛋白在皮層興奮性神經元中表達。為證實皮層寬場成像記錄的鈣訊號能真是反應神經細胞活性，在部分小鼠中，研究人員除了在紋狀體中插入神經畫素電極外，在視皮層(anteromedial visual cortex, VisAM)也插入了一個神經畫素電極記錄神經細胞活性。經過逆卷積核擬合(deconvolution kernel)處理後的皮層鈣訊號真實反應了皮層神經電訊號，證實該方法的可靠性。
Andrew Peters稱，該課題的主要難點在於要將皮層寬場成像，紋狀體神經畫素電極和行為結合一起。這三個實驗任何一個出了一點問題，整個實驗就要從頭再來。最難的一個實驗就是上面這裡要將第二個神經畫素電極插入到視皮層，又增加了一個風險。
為了區分視覺，運動，和獎賞等資訊的編碼，研究人員設計了一個如下圖所示的行為。在小鼠前面有一個視覺螢幕和轉輪。第一個半秒，螢幕上沒有視覺刺激；半秒後一個條紋影象出現在螢幕一端，小鼠可以轉動轉輪，也可以不轉轉輪，但這時轉輪的轉動並不會改變螢幕上影象的位置；再半秒後，一個聲音刺激提示小鼠可轉動轉輪來改變影象的位置，這時順時針轉動影象右移，逆時針轉動影象左移。如果影象移到螢幕中間，小鼠得到獎賞飲水，一秒後第二輪訓練開始；如果影象被移出螢幕，一個白噪音聲音響起，兩秒後新一輪訓練考試，小鼠沒有獎賞。
研究人員發現，當視覺刺激出現的時候，皮層活性主要出現在視皮層和前中葉皮層，紋狀體活性主要背內側（dorsomedial striatum，DMS）；當轉輪開始轉動的時候，皮層活性開始往前移並主要集中在足部相關的體感皮層（limb somatosensory cortex，SSp，包括upper limb，SSp-ul和lower limb，SSp-ll），後側初級運動皮層（posterior primary motor cortex，posterior MOp）和腹側二級運動皮層（medial secondary motor cortex，medial MOs），紋狀體活性往外移到背中側（dorsocentral striatum，DCS）；當小鼠得到水獎賞的時候，皮層活性再往前移並主要集中在口面相關的體感皮層（orofacial SSp，包括mouth飲水，SSp-m），外側初級運動皮層（lateral MOp）和外側二級運動皮層（lateral MOs），紋狀體活性再外移到背外側（dorsolateral striatum，DLS）。總體而言，皮層活性由後往前移，紋狀體的活性由內往外移，兩者活性呈拓撲成像關係。
有趣的是，當研究人員比較小鼠不在執行任務的時候（視覺噪音刺激）的皮層和紋狀體活性時，發現兩者也是呈拓撲成像相關的，提示紋狀體和皮層活性的拓撲成像關係並不受運動學習任務而影響（下圖中f為執行任務時，g為非執行任務時）。
Andrew Peters稱，根據Ann Graybiel等人的研究，他預計訊號從皮層到紋狀體會有一定程度的轉化，或者跟行為有一些不同的對應，或存在某些不能由皮層活性解釋的紋狀體活性。整個研究過程中，他們都在尋找不同，但最終找到的都是一致性。這或許是最意外的發現。
為證明紋狀體的活性確實來自皮層訊號，而不僅僅是相關，研究人員將泡有muscimol（GABAA受體拮抗劑，可特異性啟用GABAA受體，抑制神經活性）的明膠泡沫置於視皮層之上抑制視皮層活性。抑制視皮層活性後，視覺刺激的背內側紋狀體（DMS）活性也受到了抑制，而運動相關和獎賞相關的紋狀體活性不受影響，證明紋狀體活性確實來自皮層活性。
紋狀體中主要的投射細胞是多刺投射神經元（spiny projection neurons，SPNs，過去也稱中型多棘神經元Medium spiny neurons，MSNs，但中型的稱呼並不十分準確，故現在多稱SPNs），佔紋狀體細胞90％以上，上文提到的Go/NoGo直接通道和間接通道就是由直接通道多刺投射神經元（direct pathway SPNs，dSPNs或dMSNs）和間接通道多刺投射神經元（indirect pathway SPNs，iSPNs或iMSNs）投射出去的。除此之外是中間神經元，主要有快速放電中間神經元（fast-spiking interneurons, FSIs，根據生理學活性推斷為parvalbumin PV positive中間神經元），強直放電神經元（tonic active neurons，TANs，以比較固定頻率持續放電，根據生理學活性推斷為cholinergic interneuron），和低閾值放電神經元（low-threshold spike interneurons，LTS，主要表達neuropeptide Y，somatostatin，nitric oxide synthase，calretinin等）。
為了解不同紋狀體細胞活性和皮層活性的相關性，研究人員將神經畫素電極記錄到的細胞分為MSNs，FSIs和TANs三類，並發現MSNs和FSIs活性和皮層一致，但TANs不太一致。DMS和DCS在視覺刺激下，DCS和DLS在獎賞刺激下，TANs活性均呈現先是同步爆發放電（synchronized burst）然後緊隨著短暫停止放電模式。MSNs和FSIs活性和皮層一致，TANs活性和皮層不一致，該發現和之前的紋狀體不同細胞訊號輸入來源研究是一致的。之前的研究顯示除TANs之外，其他的細胞主要接收來自皮層的訊號，而TANs更多的是接收來自丘腦的訊號【9】。MSNs，FSIs和皮層三者活性均彼此相關，而TANs活性只和TANs相關，和MSNs，FSIs和皮層活性均不相關。
最後研究人員問運動學習會不會影響皮層活性和紋狀體活性的相關性。研究人員發現經過訓練之後，視皮層活性沒有變強，但DMS活性變強了，說明視皮層到DMS的投射可能發生了突觸可塑性的增強。DMS活性增強主要發生在MSNs和TANs，FSIs活性不變，說明FSIs對MSNs活性的調控可能不受運動學習影響。這種運動學習引起的活性增強體現的整體活性上，單個MSN或者dMSN和iMSN或許存在這差別。比如之前一項研究發現增強只發生在和學習刺激頻率相關的MSN上【7】，另一項研究發現系列動作完成的學習特異性增強了皮層到dMSN的突觸可塑性【8】。另外，DCS活性雖然也有稍許增強，但對應的皮層活性也有增強，說明應該沒有發生突觸可塑性變化。
綜上，該研究結合了最新的皮層寬場鈣成像和神經畫素電極技術同時活體記錄了皮層和紋狀體神經活性，首次證實紋狀體活性拓撲成像反應皮層活性模式。該相關性不受具體運動場景所影響，但運動學習能特異性增強該相關性。該相關性存在與MSNs和FSIs上，但不存在與TANs上，可能因為TANs除接收皮層訊號外更多接收來自丘腦的訊號。最後，相關性增強並不發生在FSIs上，提示FSIs對MSNs活性的調控可能不受運動學習影響。總之，這是一個在技術上比較大的挑戰和在生物學功能上（皮層和紋狀體資訊傳遞編碼）比較重要的一個突破。相信接下來還會有更多有意思的研究，我們對基底核對運動的調控和學習也會有更好的認識，並幫助更好的治療運動相關疾病。
原文連結：
https://www.nature.com/articles/s41586-020-03166-8
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