楊海峰與其博士後導師、2019年的諾獎得主威廉·凱林（William G. Kaelin），圖片由楊
訪談 | 葉水送、陳曉雪
責編 | 李娟
2019年10月7日，來自哈佛醫學院丹納-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）教授威廉·凱林（William G. Kaelin），牛津大學和弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute）教授彼得·拉特克利夫（Peter J. Ratcliffe）以及來自約翰霍普金斯醫學院（Johns Hopkins University School of Medicine）教授格雷格·塞門扎（Gregg Semenza），因在細胞對氧氣感知和適應領域的發現共享了今年的諾貝爾生理學或醫學獎。此前，這三位研究者也已因這項研究獲得了2016年拉斯克獎。
值得一提的是，兩位美國學者在這一領域的開創性貢獻同上世紀的一批中國博士後的工作密不可分，如塞門紮實驗室的王廣良、江秉華，凱林實驗室的楊海峰等。三人現在分別在美國大冢製藥公司、美國愛和華大學以及美國托馬斯·傑佛遜大學任職。
具體來說，王廣良博士率先發現HIF-1，江秉華教授率先克隆出HIF-1基因，楊海峰教授則發現腫瘤抑制基因VHL與HIF結合的調控機制。
全球首個缺氧誘導因子脯氨醯羥化酶抑制劑(HIF-PHI)——羅沙司他的I期、II期以及III期臨床試驗也是在中國率先完成，並獲得國家藥品監督管理局（NMPA）審批上市，成為首個在中國率先獲批的First-in-Class的創新藥。
楊海峰：我覺得非常高興和欣慰。在預期之中，但也在意料之外。我們都叫他比爾（Bill）。他前幾年前得了拉斯克大獎，因此得諾獎的可能性很大，但拿不拿得到以及什麼時候拿都不確定。我自己覺得這是科學的勝利，是造福全人類的一個進步。
楊海峰：這是一項基礎科研的發現，但有極深廣的生理、病理的衍生影響。人不吃可以活一兩月，不喝可以活一星期，不呼吸幾分鐘就不行了，其重要性可想而知。
楊海峰：我是比爾這項工作的主要參與人之一。第一作者Mircea Ivan 發現了低氧誘導因子（HIF）肽上的脯氨酸羥基化是和腫瘤抑制基因VHL結合必須的蛋白質修飾，但不清楚HIF和VHL的結合是否受氧氣調控。當時同領域另一實驗室的學者在Nature 撰文稱氧氣缺失不影響這倆個蛋白的結合，同實驗室也有兩位博士後得到了同樣結論。
但我仔細考慮了之前的實驗過程，發現把細胞從缺氧環境拿出來的最後一兩分鐘裡，細胞接觸到了氧氣。於是，我改進了這個操作，把細胞拿出後，在幾秒之內迅速將其變性裂解，再用VHL far-western來檢測兩個蛋白是否還能結合，果然發現缺氧情況下VHL看不見HIF了。當時比爾拿著X光片成像結果非常高興，因為這表明了VHL在缺氧情況下對HIF視而不見，在有氧時緊密結合並導致HIF的降解。如果不是這樣的，那麼HIF脯氨酸的羥基化，VHL和HIF的結合就不是氧氣感知的分子機理，整個現象就沒有重大的生理意義了。
比爾獲得蓋爾德納獎（Gairdner）和拉斯克大獎之後，都給我寄信對我的工作表示感謝。在脯氨酸羥基化被發現後，我們和Memorial Sloan-Kettering的Nikola Pavletich合作，解出了HIF肽和VHL蛋白結合下的結構，更深地了解了脯氨酸羥基化為什麼這麼重要，還發現腎癌導致的VHL突變是如何破壞這一結合。相關結果發在了Science雜誌上。
楊海峰：他是一位堅定的理想主義者，有著高尚情懷。他的身上有一股劍氣，極其犀利，能在最短的時間內找出你在科研上的弱點，並且毫不留情地指出，讓你想法應對改正。他是一位真正的精神上的貴族，有著對真理永不停息的追求和熱愛。
楊海峰：羅沙司他是琺博進（Fibrogen）公司的HIF修飾酶抑制劑。在美國還有HIF-2 alpha的抑制劑，正在做腎癌治療的後期臨床試驗，我們已經知道（它）也有效果了。更多的應用成果還會源源不斷地出現，因為氧氣感受機理控制的生理病理過程非常多。
楊海峰：我的實驗室還是專注在腎癌研究領域，但是關注的分子是抑癌基因PBRM1 和BAP1，它們的功能和VHL、HIF緊密相關。
楊海峰：在比爾實驗室的訓練更多是精神上的，是一個價值觀的建立過程。比爾實驗室和丹納-法伯癌症研究所的大環境某種程度上就像一個煉丹爐，有全世界最棒的科研環境，你也需要做出能改變世界的發現。那是一個不見硝煙的戰場，你的敵人是各種頑強的癌症。如果從中能夠熬出來，你也許就能獲得一雙火眼金睛。不過科學的道路充滿荊棘，偉大的發現是要做出犧牲的。
楊海峰：比爾獲得諾獎之後，對於整個領域來說是個肯定，更加點燃大家的熱情，堅定繼續前行的信念。在科研基金支援上，它（獲得諾獎的認可）也可能會有幫助。
楊海峰：華人學生學者對諾獎的貢獻體現了中國人以及華人對全世界科學進步的貢獻。中國人和華人有責任和義務做出更多貢獻，包括直接得獎。當然得獎只是一種肯定，關鍵的是要做出成績，造福全人類。
楊海峰：近年來，中國基礎科學發展迅速，出了很多成果，可喜可賀。但重要的是，科學文化還需要改變、提高，需培養學生對追求真理的純粹熱情。只有達到這一點了，才可以保持長期的、強大的、源源不絕的追求原創發現的動力。
嚴欽(耶魯大學）、楊海峰(托馬斯·傑佛遜大學）、凱林、 魏文毅（哈佛大學）和張青（得克薩斯大學西南醫
2006年2月-2013年1月之間, 我在凱林實驗室從事兩個方面的研究：闡明脯氨酸羥化酶（prolyl hydroxylase）在乳腺癌中的重要作用；尋找治療腎癌VHL綜合徵的藥物。 在科研工作中，凱林十分關注我們能否提出重要的問題、設計正確的實驗並嚴謹地解讀實驗結果。他每天都會與實驗室成員交流並樂在其中，喜歡把實驗或專案設計寫在黑板上。 他對我們的實驗設計與控制要求非常嚴格，總是會問“這個實驗你重複了幾次”、“你的陽性對照和陰性對照分別是什麼”這類問題。他不僅是一名傑出的科學家，也是非常傑出的導師。 凱林的獲獎工作是1996-2002之間做的，他闡明了VHL基因缺失對缺氧誘導因子（HIF）以及與其緊密相關的氧感測機制的調控作用，發現了介導該氧感測酶促反應的脯氨醯羥化酶。作為腫瘤學家，多年臨床經驗使他了解到一些腎臟腫瘤會出現血管密度加大、VHL腫瘤抑制因子缺失的情況。 他和團隊發現VHL蛋白會和延伸蛋白B、C（ElonginB and C）以及CUL2蛋白形成複合物（VCB-CUL2 complex），即酶母泛素連線酶同源蛋白，他們便假設VHL蛋白的缺失會使血管內皮生長因子（VEGF）變得穩定，導致血管生成增加。實際上，他很快就發現，即使在常氧狀態下，VHL蛋白缺失也會導致VEGF和其他HIF受體的表達上調。 凱林的發現對今天廣泛應用於臨床的VEGF抑制劑藥物有著直接貢獻。基於凱林的工作研發的脯氨醯羥化酶抑制劑藥物已在一些國家用於治療貧血。此外，HIF2a抑制劑藥物也已被成功研發，並在腎癌臨床試驗中展示了良好的療效。 我們預料到他會獲得諾貝爾獎，只不過是時間的問題。藉此採訪機會，我想再次祝賀他獲得這一獎項！