肺癌EGFR突變免丨費丨用丨藥：

美國MD安德森癌症中心的Jacquulyne Robichaux博士等人，利用非小細胞肺癌(NSCLC)患者資料、細胞株和計算機模型分析EGFR突變，發現EGFR突變可分為四個功能亞群，每個亞群對特定的藥物（已上市或試驗階段）具有耐藥性或敏感性，研究結果在幾天前落幕的世界肺癌大會(WCLC)上釋出(MA13.07)。(cr.ioncology)

儘管現有EGFR-TKIs大大改善了典型EGFR突變和T790M 轉移性NSCLC患者的預後，但在非典型突變患者中顯示出異質性，在某些情況下對EGFR抑制劑的反應較差，需要進一步研究。

研究人員對來自MD安德森的GEMINI資料庫和Moffitt癌症中心的資料進行了回顧性分析，評估了接受不同EGFR-TKIs治療的非典型EGFR突變患者的臨床結果。研究發現246例典型EGFR突變患者的中位無進展生存期(PFS)為15個月，而113例非典型EGFR突變患者的中位PFS為8個月(HR=2.0，p＜0.0001)。

為了確定亞組，研究人員使用了來自眾多資料庫的資訊，對11619名EGFR突變NSCLC患者進行了研究。研究人員確定了蛋白質中非典型突變的位置，並預測了它們對藥物結合口袋結構的影響。此外，研究小組生成了一組表達非典型突變的>70 Ba/F3細胞株，併為非典型突變篩選EGFR-TKIs。

在被分析的患者中，67%存在經典突變，31%存在非典型變異，2%存在組合突變。研究人員確定，非典型EGFR突變比典型突變更加多樣，主要發生在第18和20外顯子，EGFR突變可以分為四種不同的組，不同組的患者對不同的EGFR-TKI有不同的反應。這四個組分別是:

經典型(Classical-like)：在這種最常見EGFR突變亞群中，EGFR突變對第一代、第二代和第三代EGFR-TKI敏感。

T790M型(T790M-like)：不考慮共突變的情況下，這類突變對第三代EGFR抑制劑敏感，但對第一代和第二代抑制劑耐藥。這一組包括一個三級突變亞群，該亞群對EGFR抑制劑耐藥，但對PKC抑制劑和ALK抑制劑敏感。

外顯子20插入：這些突變發生在α- C螺旋的背面，導致藥物結合袋體積顯著減少，對大多數經典的EGFR抑制劑高度耐藥，但對新型外顯子20特異性抑制劑敏感。

ATP結合口袋體積減少(PVR)突變：這些變異出現在ATP藥物結合口袋的內部或α- C螺旋的C端末端，並減少整體口袋體積。它們對第三代EGFR-TKI耐藥，但對喹唑啉類的第二代抑制劑如阿法替尼和波齊替尼敏感。

EGFR突變分為四類

研究團隊展示了這些亞組的臨床意義，回顧性分析顯示，與使用第一代EGFR-TKI(9.1個月)，PVR突變型患者使用第二代EGFR-TKI大大延長了中位PFS(24個月)(HR=2.12, p=0.016)；PFS資料也比使用第三代EGFR-TKI(6.0個月)更優(HR=3.50, p<0.0001)。在這些患者中，有3名患者在接受奧希替尼一線治療後獲得了PVR突變，所有患者在服用第二代EGFR-TKI後均出現了臨床獲益。

“總的來說，以上四種亞組可以更好地指導EGFR突變型NSCLC患者未來的治療和臨床試驗設計，”Robichaux說。“此外，這些發現表明，基於EGFR突變的結構和功能進行分類，而不是簡單地根據其外顯子對EGFR突變進行分類，可以用於預測具有不同驅動致癌基因對靶向治療敏感性。”

這一結果不僅強調了非小細胞肺癌確診、耐藥後進行腫瘤基因測序的重要性，而且也強調了腫瘤學家有必要了解每種突變對每種藥物的敏感性。對非小細胞肺癌中可能出現的EGFR突變型別的新認識，可能有助於指導為每個患者選擇最合適的EGFR-TKI。