阿爾茨海默病是老年人中最常見的痴呆症型別。有很多因素會影響這種神經疾病的發生，包括一個人的遺傳因素，日常飲食、運動等生活方式。過去數十年的研究發現，在晚髮型阿爾茨海默病當中，APOE4 基因是最強的遺傳風險因素之一：半數以上的患者都攜帶了這個基因。

近日，麻省理工學院（MIT）神經科學家蔡立慧教授與合作者領銜的一項研究，讓我們對 APOE4 基因在阿爾茨海默病發展中的作用有了新的認識。研究人員進而發現，透過額外補充一種對人類安全的膳食補充劑——膽鹼，可以逆轉這一基因造成的破壞。研究結果發表在《科學》子刊 Science Translational Medicine 上。

APOE 基因編碼載脂蛋白E，參與脂質代謝。在腦細胞中，星形膠質細胞是產生載脂蛋白E最多的細胞型別。因此，為了嘗試瞭解 APOE4 的影響，研究人員設計了一項實驗，在體外培養條件下，比較了兩類星形膠質細胞：它們的其他遺傳背景都相同，只有 APOE 基因的版本不同，一種表達提高阿爾茨海默病風險的 APOE4，另一種表達 APOE3 ——這個版本在人群中最為常見，而它不影響阿爾茨海默病的發病風險。

結果發現，僅僅由於 APOE 基因版本不同，星形膠質細胞在脂質加工方式上顯示出了明顯的差異。具體來說，APOE4 細胞中存在大量中性脂質和膽固醇，積聚了更多的脂滴，其中的甘油三酸酯具有的不飽和脂肪酸鏈比正常情況多得多。這些結果顯示，APOE4 讓神經膠質細胞內的脂質狀態失去了平衡。

“當脂質的平衡狀態被打破，許多重要的細胞過程會受到影響，例如細胞內運輸，囊泡運輸和胞吞作用。”蔡立慧教授解釋說，“細胞的許多基本功能因此受到損害。”

“脂質平衡是細胞產生細胞膜等正常功能所必需的，對於細胞應對各種刺激也很重要。這些細胞處於脂質高度失調狀態時，會影響應激反應。”這項研究的主要作者之一Julia Maeve Bonner 博士補充說。

為了找到對應的方法來幫助細胞恢復重要的脂質代謝平衡，研究人員在後續實驗中，利用酵母細胞進行了系統的基因篩選。這讓他們發現，透過補充膽鹼促進磷脂（細胞膜的重要組分）合成，可以逆轉細胞所受的某些損傷。

在人類神經膠質細胞中的實驗結果進一步驗證，在培養液中額外新增膽鹼補充劑後，表達 APOE4 的膠質細胞有效地減少了膽固醇和脂滴的累積，讓細胞的脂質狀態恢復正常。

“這些結果表明，調節脂質代謝，或許可以作為一種治療方法，有助於減輕 APOE4 等位基因給人帶來的疾病風險。”研究作者在論文摘要最後總結說。

事實上，實驗中給細胞補充的膽鹼是一種重要的營養素，存在於很多天然食物中，例如蛋黃、肉、魚以及豆類和堅果。蔡教授提到，通常建議的膽鹼最低攝入量是男性每天550毫克，女性每天425毫克，但很多人的攝入量可能不足。

研究人員提到，先前有一些試驗涉及補充膽鹼對認知的影響，但這些試驗的結果好壞參半，原因可能在於這些試驗並沒有專門針對 APOE4 基因的人。因此，研究人員計劃進一步驗證，對於那些攜帶 APOE4 的疾病高風險人群來說，補充膽鹼是否可以從中受益。

據介紹，研究團隊已經開始在阿爾茨海默病小鼠模型上開展研究，這些小鼠擁有人類 APOE4 基因，研究人員將會檢驗補充膽鹼是否可以減輕它們的疾病症狀。“我們很想知道的是，如果膽鹼的量得到充分補充，是不是最終可以幫助 APOE4 基因的人推遲阿爾茨海默病的發生發展，讓他們得到保護。”

參考資料：[1] Grzegorz Sienski et al., (2021) APOE4 disrupts intracellular lipid homeostasis in human iPSC-derived glia. Science Translational Medicine. Doi: 10.1126/scitranslmed.aaz4564[2] Study offers an explanation for why the APOE4 gene enhances Alzheimer’s risk. Retrieved March. 9, 2021 from https://tsailaboratory.mit.edu/2021/03/05/study-offers-an-explanation-for-why-the-apoe4-gene-enhances-alzheimers-risk/[3] https://www.genengnews.com/topics/translational-medicine/dietary-supplement-reverses-effects-of-alzheimers-disease-apoe4-risk-gene-on-lipid-homeostasis/