03 月 11 日的《熱心腸日報》，我們解讀了 9 篇文獻，關注：菌群-腸-腦軸，自閉症，脊髓損傷，COPD，癌症免疫治療，益生菌，遺傳-菌群關聯，抗生素。
Cell：宿主基因和腸道菌群如何合力造成自閉症行為？Cell——[38.637]
① 利用敲除Cntnap2基因的自閉症小鼠模型，研究宿主基因與腸道菌群對行為的影響；② 意外發現：多動由宿主基因主導，社交障礙則由腸道菌群介導；③ 補充羅伊氏乳桿菌ATCC 6475或代謝產物四氫生物蝶呤（BH4），可改善社交障礙而非多動；④ 阻斷BH4合成通路，補充羅伊氏乳桿菌無法改善小鼠社交障礙；⑤ 補充羅伊氏乳桿菌和BH4可促進小鼠腦部社交獎賞機制介導的突觸傳遞。
【主編評語】
過去，我們通常認為，影響大腦發育和功能的基因發生突變是造成行為異常的主要原因。然而，近期的微生物組研究揭示了腸-腦軸的存在，表明微生物組也可能會調控影響宿主行為。但是我們尚不清楚宿主基因和微生物組是如何共同調控複雜行為的。Mauro Costa-Mattioli團隊發表的這篇研究透過共同飼養、菌群移植等多種手段證明了在自閉症小鼠模型中，社會行為由腸道菌群調控，而宿主基因影響小鼠多動表現。此外，基於前期的研究（檢視文章），作者發現羅伊氏乳桿菌可以改善小鼠的社會行為缺陷，並揭示了其背後的新機制，即羅伊氏乳桿菌-四氫生物蝶呤（BH4）-宿主社交行為軸。該文提示我們未來針對自閉症等神經疾病的治療方案應綜合靶向大腦和菌群，推薦仔細閱讀原文。（@努力科研的617(ꈍᴗꈍ)）
【原文資訊】
Dissecting the contribution of host genetics and the microbiome in complex behaviors
2021-03-10, doi: 10.1016/j.cell.2021.02.009
賴信志等：或能改善慢性阻塞性肺病的益生菌和後生元Gut——[19.819]
① 建立吸菸誘導的慢性阻塞性肺病（COPD）小鼠模型，透過同籠飼養、抗生素處理和糞菌移植實驗，證實腸道菌群可影響COPD進展；② 戈氏副擬桿菌（Pg）與COPD負相關，給小鼠口服一株分離出的Pg（MTS01），能透過減少腸道炎症、增強結腸細胞線粒體和核糖體的活性、恢復氨基酸代謝的異常、抑制肺部炎症，對COPD起緩解作用；③ Pg的脂多糖（LPS）具有抗炎作用，能透過拮抗TLR4訊號通路（抑制大腸桿菌LPS誘導的炎症訊號）緩解COPD。
【主編評語】
慢性阻塞性肺病（COPD）與呼吸道菌群存在關聯，但與腸道菌群之間的關係尚不清晰。Gut最新發表了來自臺灣長庚大學賴信志和輔仁大學陸嘉真與研究團隊的成果，揭示了腸道菌群與COPD疾病進展的因果關係，並鑑定、分離出能緩解COPD的腸道細菌及其活性成分，為COPD的臨床治療提供了潛在的益生菌和後生元療法。（@mildbreeze）
【原文資訊】
Gut microbiota modulates COPD pathogenesis: role of anti-inflammatory Parabacteroides goldsteinii lipopolysaccharide
2021-03-10, doi: 10.1136/gutjnl-2020-322599
LGG增強癌症免疫治療？如何起效？Gut——[19.819]
① 在大腸癌和黑色素瘤的模型小鼠中，口服LGG活菌能透過增加腫瘤中的樹突狀細胞（DC）和T細胞，來增強抗PD-1免疫治療的抗腫瘤效果；② LGG與抗PD-1的聯合治療能改變小鼠腸道菌群，減少疣微菌門、增加擬桿菌門，並使鼠乳桿菌和單形擬桿菌富集，這兩種菌被報道分別與腸道DC的活化和CD8+T細胞的腫瘤浸潤相關；③ 機制上，LGG透過DC中的cGAS/STING/TBK1/IRF7軸誘導其產生IFN-β，從而增強DC對抗腫瘤CD8+T細胞的活化，促進這些T細胞的腫瘤浸潤。
【主編評語】
抗PD-1等免疫檢查點阻斷（ICB）療法在一些癌症的治療中有不俗的效果，但在部分患者中療效欠佳。鼠李糖乳桿菌GG（LGG）是一株被廣泛研究的益生菌，有研究表明，LGG可促進樹突狀細胞分泌炎性細胞因子，或對特定癌症的治療有益。Gut發表的一項最新研究表明，LGG或能增強ICB治療的抗腫瘤效果，並闡釋了其潛在的免疫和分子機制，值得專業人士關注。（@mildbreeze）
【原文資訊】
Lactobacillus rhamnosus GG induces cGAS/STING- dependent type I interferon and improves response to immune checkpoint blockade
2021-03-08, doi: 10.1136/gutjnl-2020-323426
房靜遠團隊：腸道菌群與腫瘤免疫應答及免疫治療的複雜互作（綜述）Trends in Cancer——[11.093]
① 腸道菌群及其代謝產物透過調控宿主免疫影響腫瘤發生及進展，宿主免疫透過調節菌群相關訊號或代謝功能影響腫瘤監視；② 腸道菌群透過基因毒性、炎症及代謝等方式影響癌變；③ 腸道菌群影響ICB治療應答的機制可能包括：促進抗腫瘤CD8+ T細胞應答、調節Th1/Th17免疫應答、影響腫瘤微環境、調控先天性免疫應答；④ 腸道菌群或可作為預測ICB療效、預後及毒性的生物標誌物，益生菌/元、糞菌移植、抗生素、疫苗等可透過調控菌群以影響ICB治療。
【主編評語】
癌症患者對免疫治療的應答可能受到腸道菌群的影響，理解背後的機制將為癌症治療提供新的策略。來自上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院的房靜遠團隊在Trends in Cancer上發表的一篇綜述文章，詳細介紹了腸道菌群與宿主腫瘤免疫應答的複雜互作機制，並概述了腸道菌群對腫瘤免疫治療——尤其是免疫檢查點抑制劑（ICB）的療效、預後及毒性的影響及潛在機制，最後討論了基於靶向腸道菌群的腫瘤精準治療策略。（@szx）
【原文資訊】
Gut Microbiota in Cancer Immune Response and Immunotherapy
2021-03-02, doi: 10.1016/j.trecan.2021.01.010
國內團隊：糞菌移植或能改善脊髓損傷Microbiome——[11.607]
① 脊髓損傷（SCI）小鼠接受來自健康小鼠的糞菌移植（FMT）後，神經軸突再生、體重增長、代謝譜、腸屏障完整性和胃腸轉運都得到了改善；② SCI小鼠中，厚壁菌門、Christensenellaceae菌科和Butyricimonas菌屬減少，FMT重塑了腸道菌群並使這些菌得到恢復；③ FMT使菌群代謝物SCFA水平升高，與腸道通透性和運動機能的恢復相關；④ FMT可能透過下調脊髓的IL-1β/NF-κB訊號和腸道的NF-κB訊號，緩解SCI小鼠的神經和腸道炎症。
【主編評語】
脊髓損傷（SCI）患者存在腸道菌群紊亂，這反過來可能加劇了神經損傷。北京腦重大疾病研究院陳志國、李建軍、於豔與研究團隊近期在Microbiome發表成果，在小鼠模型中研究了糞菌移植（FMT）用於治療SCI的潛力，表明FMT可重塑腸道菌群，透過提升短鏈脂肪酸水平促進抗炎作用，從而增強SCI小鼠的神經再生、改善運動機能和胃腸功能，為臨床治療SCI提供了新思路。（@mildbreeze）
【原文資訊】
Effect of fecal microbiota transplantation on neurological restoration in a spinal cord injury mouse model: involvement of brain-gut axis
2021-03-07, doi: 10.1186/s40168-021-01007-y
張濤+賈慧珏+侯勇：深度剖析中國人的遺傳-菌群關聯Cell Discovery——[6.255]
① 納入632名中國人，透過深度全基因組和宏基因組測序，分析宿主遺傳和腸道菌群的關聯，並在另外663人的佇列中進行驗證；② 鑑定出與特定細菌分類群顯著相關的37個基因座、47個基因和18個複製數變異，可共同解釋至少20％的腸道菌群組成；③ 這些遺傳訊號主要集中在代謝、神經和免疫功能等方面；④ 鑑定出2個與腸型有關的基因座，解釋11％的普氏菌腸型和擬桿菌腸型的差異；⑤ 鑑定出33個男性特異和37個女性特異的菌群-宿主遺傳關聯。
【主編評語】
人體遺傳因素在一定程度上能影響腸道菌群的組成和功能，但相關研究尚得到未充分開展。Cell Discovery近期發表了深圳華大生命科學研究院張濤、賈慧珏、侯勇與研究團隊的成果，納入近1300名中國人，首次透過深度的全基因組和宏基因組測序，分析了宿主遺傳（常見變異、罕見變異和複製數變異）與腸道菌群之間的關聯，並首次揭示了這些關聯中的性別差異。這些發現對於研究宿主遺傳因素對腸道菌群的影響及其在健康與疾病中的作用，有重要參考意義。（@mildbreeze）
【原文資訊】
A genome-wide association study for gut metagenome in Chinese adults illuminates complex diseases
2021-02-09, doi: 10.1038/s41421-020-00239-w
抗生素對兒童腸道菌群失調的影響（綜述）Gut Microbes——[7.74]
① 納入12項研究（5項RCT、5項佇列研究、2項橫斷面研究）進行薈萃分析，總結抗生素對兒童腸道菌群的影響；② 分別有5項及3項研究報道了抗生素可降低腸道菌群的多樣性及豐富度；③ 大環內酯類抗生素暴露與腸道菌群豐富度降低相關，可顯著降低雙歧桿菌屬及乳桿菌屬的丰度，並增加變形菌門（如大腸桿菌）的丰度；④ 單獨對RCT進行薈萃分析，大環內酯類抗生素（阿奇黴素）暴露可顯著降低腸道菌群的α-多樣性，導致Shannon指數平均降低0.86。
【主編評語】
Gut Microbes上發表的一項薈萃分析結果，總結了12項研究的資料後發現，抗生素暴露（大環內酯類抗生素與青黴素的相關研究較多）與兒童腸道菌群的物種多樣性及豐富度的降低相關，並與特定細菌的丰度變化相關。（@szx）
【原文資訊】
Association between antibiotics and gut microbiome dysbiosis in children: systematic review and meta-analysis
2021-03-02, doi: 10.1080/19490976.2020.1870402
圍產期使用抗生素對免疫系統發育或有長期負面影響mBio——[6.784]
① 圍產期暴露於抗生素，導致幼崽腸道菌群的組成和多樣性發生持久、不可逆改變，導致結腸CD4+ T細胞的特異性改變，但不影響結腸粒細胞、髓系細胞和其他粘膜T細胞；② 用藥小鼠成年後，缺失神經肽陰性的兩種調節性T細胞（RORgt+和Foxp3+），其樹突狀細胞不能在體外促進初始T細胞分化；③ 移植了用藥小鼠的失調菌群后，無菌小鼠選擇性缺失上述兩種調節性T細胞；④ 圍產期菌群失調的小鼠中，鼠檸檬酸桿菌或卵清蛋白刺激產生效應T細胞反應失調。
【主編評語】
生命早期的抗生素暴露和其他影響嬰幼兒的腸道菌群的事件都與哮喘、自身免疫、肥胖和機會性感染等免疫性和代謝紊亂性疾病的高風險有關。mBio近期發表Martin Blaser團隊的最新研究成果，發現圍產期使用抗生素導致的菌群紊亂，會對幼崽腸道微生態結構、T細胞免疫產生長期且不可逆的影響。該結果指出了早期使用抗生素可能帶來長期健康風險，對於合理用藥和解釋免疫紊亂相關疾病具有參考價值，（@周暘）
【原文資訊】
An Antibiotic-Impacted Microbiota Compromises the Development of Colonic Regulatory T Cells and Predisposes to Dysregulated Immune Responses
2021-02-02, doi: 10.1128/mBio.03335-20
如何減少抗生素引起的腸道菌群失調？（綜述）Drug Discovery Today——[7.321]
① 腸道菌群穩態對人體健康至關重要，抗生素治療是導致菌群失調最直接、強烈的原因；② 菌群失調作為未被廣泛認可的“疾病”，可引起耐藥/致病細菌（如艱難梭菌）定植腸道、促進肥胖、削弱抗癌免疫治療等不良後果；③ 為保護腸道菌群，避免抗生素治療引起的菌群失調，可採用益生菌/元、糞菌移植等方法補充和替換微生物；④ 也可透過口服β-內醯胺酶、吸附劑等方法，在抗生素破壞腸道菌群前，分解β-內醯胺類抗生素或隔離滅活所有型別的抗生素。
【主編評語】
抗生素治療可能引起腸道菌群失調，從而間接地危害人體健康。Drug Discovery Today近期發表的這篇小綜述，重點介紹了目前研究的預防和修復抗生素誘導的腸道菌群失調的方法，探討了這些方法在臨床轉化方面面臨的困難，推薦專業人士參考。（@mildbreeze）
【原文資訊】
Spare and repair the gut microbiota from antibiotic-induced dysbiosis: state-of-the-art
2021-02-25, doi: 10.1016/j.drudis.2021.02.022