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日前,一場名為 “對話‘地表最有錢的科學家’” 的直播引起了廣泛關注,這場直播邀請了美國三院院士、麻省理工學院 David H. Koch 學院教授 Robert Langer,浙江大學藥學院院長顧臻教授、斯坦福大學博士後趙傳真,學術界的 “老中青” 三代人暢聊藥物遞送中的領先技術。

Robert Langer 集教授、科學家、企業家、發明家等多重身份於一身,被譽為 “全球組織工程領域的第一人”。43 歲時,Robert Langer 成為有史以來最年輕的三院院士。在學術界,Robert Langer 已經發表 1200 多篇研究論文,被谷歌學術列為歷史上被引用次數最多的學者;在產業界,他還創辦了 40 餘家公司,包括全球 mRNA 疫苗三巨頭之一的 Moderna等。

顧臻是藥物製劑及生物材料領域的國際知名學者,於去年受聘為浙江大學藥學院院長。他 2010 年於加州大學洛杉磯分校(UCLA)獲得工學博士學位,師從 Yi Tang 教授;同年博士後獲聘於麻省理工學院化工系 / Koch 癌症綜合研究院、哈佛大學醫學院,師從 Robert Langer 教授。

以下為基於原意修改的演講實錄:

源於同事的一個“idea”

一切要從我的研究生涯談起。當時,我的同事有一個很有意思的想法——透過阻止血管生成抑制腫瘤生長,這個想法在 1971 年刊登在了《紐約時報》上。我們當時預計這種方法有望為癌症治療帶來了新的解決方案。一般來說,腫瘤生長有 3 個階段,當腫瘤細胞長到到第三個階段,它們就會演變為上百萬個細胞的增長。以下是第一張幻燈片,從幻燈片的左下角向右上角看,你可以看到腫瘤在血管中越長越多的整個過程。從左下角腫瘤剛剛形成,沿著右上角方向,腫瘤細胞越來越多,幾乎填滿我們的整個血管,繼而血管發生纖維化。

隨著血管的纖維化,患者的臟器組織會受到一定的影響,腫瘤器官也會隨著擴散轉移到人體的其他部位。基於這一演變,我的同事提出一種全新的癌症治療方法——如果可以阻止這些血管的生成,可能就可以治療癌症了。我們的工作就是去證明這一概念是否可行以及如何阻止血管的生成。首先,我們找了一切可以阻止血管生成的材料,這張幻燈片中展示了我們的所採取的方法,我們在實驗室中提取了小兔子的軟骨。我把軟骨的白色部分提取和純化出來,繼續實驗,每週要工作近 50 個小時,發表我們的論文。

第二個問題是,如何驗證正確性和合理性?

我們採用兔子做試驗,將腫瘤植入兔子的眼睛中。這樣隨著腫瘤的擴增,我們可以透過測量眼睛血管的寬度選擇合適的聚合物。我們的思路是利用聚合物遞送大分子藥物。

但是,當時用於藥物緩釋系統的聚合物基體只能用於遞送小分子化合物,對大分子藥物束手無策。

為了找到能夠遞送大分子藥物的材料,我們在實驗室花費了 2-3 年時間,不斷嘗試用不同的技術、材料、公式等進行試驗。即使嘗試了近 200 種方式,仍然沒有找到有效的材料。當時,所有人都和我們說你們的方法行不通,但是我們還是堅持嘗試。最後,我們找到了可行的方案,下面我來給大家展示一下。

這篇論文最終於 1976 年發表在 Nature 上面。我們發現,我們可以把用某些特定的方式製備這些微球,或者製備各種尺寸的微球,並用來它們遞送任何東西。它不僅可以用來遞送 RNA 或者 DNA ,還可以用來遞送肽和蛋白質。我們證明了可以利用化學工程建模的方式長效釋放這些物質。

我至今仍然記得,那一年我 27 歲,第一次介紹這項工作是在密歇根州米德蘭市一場大型會議上,當時很多人都認為這項研究很荒謬。後來申請專案基金時,前九次申請都以失敗告終,他們覺得我對生物學一無所知,甚至對學院沒有任何意義。

不過,我們在 1976 在 Science 上發表了相關論文,闡釋瞭如何阻止血管生成。下圖看到的是將腫瘤植入兔子眼睛九周後,血管的生長情況。

後來又花了 28 年時間,投入了數十億的資金才最終做出了透過 FDA 審查的血管生成抑制劑。這些血管生成抑制劑被批准用於治療癌症,而且不限於癌症,比如說是糖尿病視網膜病變等。下面是部分被 FDA 批准的藥品名單。隨後,我們的抗血管生成藥物通過了審查並獲得了相應的專利。

多種藥物遞送方式

下一張幻燈片中展示的是目前市場上的各種遞送系統。不僅是我的公司,還有很多其他公司都在研發遞送系統,目前已經有很多藥物遞送系統應用於治療前列腺癌、心臟病、阿片類藥物成癮、精神分裂症,還有很多其他疾病的過程中。

我們利用奈米顆粒遞送藥品,這些奈米顆粒不僅可以像抗癌藥物一樣釋放小分子,而且它們為全新的療法鋪平了道路,例如運送小核酸藥物 siRNA 甚至是大核酸藥物 mRNA 等。我們於 2010 年聯合創辦了一家利用mRNA療法治療疾病的公司 Moderna ,它是全球 COVID-19 疫苗研發領域最領先的 mRNA 公司之一。Moderna 實際上有 14 種處於臨床試驗階段的 mRNA 療法,包括 COVID-19 疫苗在內所有mRNA疫苗必須使用奈米顆粒。因為,mRNA 極不穩定,如果直接將 mRNA 匯入體內,mRNA 很快會被降解掉。因此,需要用奈米顆粒將 mRNA 包裹起來,保護它們不被降解,並將其遞送到細胞中,從而製造出疫苗或其他產品。

下面,我想講一種不同的遞送系統——一種植入性晶片,這是由我的學生 John Santini 開發的一種藥物輸送裝置,由微型晶片陣列組成的裝置,能夠儲存數百治療劑量的藥物。我們共同創辦了美國微芯生物技術公司(Microchips Biotech),主要透過植入微型晶片向患者注射藥物。我們研製的微晶片裡邊包含了“數百個針頭鉅細的醫治計劃儲備庫”,這些醫治計劃在遇到電流後會被釋放出來。

我們對於微晶片藥物遞送系統的研究發表在了Nature上,下面是不同時間內不同藥物分子釋放的比率。

下一張幻燈片,大家可以看到這種晶片可以提供一種個性化癌症治療方案。植入體內以後 24 小時以後,我們可以觀察到哪種藥可以殺傷腫瘤,同時反饋給我們應該選擇哪種治療方法,以及所服用藥品的療效如何等情況。最後,反饋給患者精準適合的抗癌藥物。相關成果發表在Science Translational Medicine 上。

目前,這種微晶片已經在丹娜—法伯癌症研究所、紀念斯隆-凱特琳癌症中心以及 MD 安德森癌症中心等進行臨床試驗。

下一張幻燈片,我想分享一些多孔氣霧劑在吸入治療的優勢。

下一張幻燈片展示了每次機體透過胃或胃腸道遞送物質的場景,胰島素或 RNA 和 DNA 等大分子無法透過胃粘膜。如何開發口服給藥的大分子藥物遞送系統?

大家可以看到我們的方法是——自定位方式(self-orienting)。

下一張幻燈片展示了我們的技巧,實際上我們的遞送方式靈感來源於“豹龜”。我可以演示給你們看,我拿著 ipad,然後把這個藥片扔下去,無論我怎麼扔,它總是這樣著陸而不是以另一種方式著陸,之所以這樣著陸是因為重量分佈,你可以這樣做一千次,得到的結果都一樣。這個“豹龜”就像聽見了咒語一樣,總是以這種方式著陸,我們的藥片也會像豹龜這種方式進入胃壁,然後就可以釋放藥物了。

此外,我們不僅可以遞送藥物,還可以遞送細胞,我們正在進行類器官研究。把幹細胞放在聚合物支架上,在生物反應器中生長,然後利用幹細胞製造任何組織。

主持人:你認為未來幾年藥物遞送能克服血腦屏障嗎?

Robert Langer:我認為會的,而且人們已經在這麼做了。這方面的工作很有意思,我認為如果很小比例的藥物能夠安全透過,就存在治療一些疾病的可能。但這仍舊是個未解決的問題。主持人:如何平衡出版論文和申請專利之間的關係?

Robert Langer:這是我們一直在做的事情。我們會把做的所有工作都出版,同時也會申請專利。申請專利有時候可以用到論文早期的草稿,這二者並沒有什麼衝突。主持人:創辦一家公司需要哪些要素?

顧臻:大概 10 年前,一篇關於擁有很多技術的公司如何成功起步的文章中提到,其中有 3 個因素至關重要:專利、論文和平臺技術,這三者是缺一不可的。Robert Langer:我也認為這些很重要。除此之外,我覺得一個優秀的執行長才是關鍵。我們看一些成功的公司時會發現這一點,而不太成功的公司,情況則剛好相反。趙傳真:很多人在科學教育上很成功,發表很多期刊論文、有很大的影響力,然而在生產產品時卻沒有成功。你認為一個公司成功的關鍵是什麼?

Robert Langer:就像我前面提到的,擁有優秀的商業人才和執行長是非常非常重要的,公司的成功需要一個團隊而不僅僅是一個人的努力。這是醫學界,同時也是商業、金融界都需要面對的問題。另外,是不是有人能夠陪你堅持也很重要,尤其在醫學界。你投入了很多時間、精力和資金,但很有可能最後是行不通的。顧臻:我也有一個問題想問下 Robert,在藥物遞送領域,你認為最令人興奮的方向是什麼?

Robert Langer:好的方向有很多,我們下一個要嘗試的是穿過血腦屏障。我認為基因治療、基因編輯這些都是很智慧的系統,可以做的很多。

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