p53可謂最重要的抑癌基因之一，超過一半的腫瘤患者攜帶p53基因突變。p53可以啟用多種訊號通路以抑制腫瘤，比如引起細胞週期停滯，細胞衰老，凋亡或者鐵死亡。p53另一項重要功能是響應環境刺激，幫助細胞渡過各種壓力引起的難關，包括DNA損傷，ROS過多以及營養物質不足等等。

在細胞裡，p53是一個很不穩定的蛋白，半衰期很短。這主要是因為細胞裡存在很多調節p53水平的蛋白，其中最重要的是MDM2。MDM2既可以泛素化p53以促進其降解，也可以直接結合p53以抑制其轉錄啟用功能。

MDM2與p53的互相調節

傳統理論認為：當細胞受到刺激時，MDM2和p53的結合會被破壞，導致p53蛋白積累，從而影響下游基因表達，使細胞能夠響應刺激。類似地，p53要行使抑癌基因功能，也需要擺脫MDM2介導的降解，從而穩定p53蛋白以發揮功能。

傳統的p53作用模型

哥倫比亞大學醫學中心顧偉教授是p53領域重要學者。他在2009的一篇 Cell 綜述上提出了關於p53作用機制的新觀點，認為p53的啟用不僅僅源於其蛋白的穩定（蛋白水平的提高），還在於擺脫了各種負調控結合蛋白對其轉錄活性的抑制（Antirepression）。據此模型推測，如果p53能夠不受各種轉錄負調控蛋白的抑制，即使其水平不顯著提高，也許也能發揮正常抑癌功能。

p53作用新模型

近日，顧偉實驗室在 Cancer Research 期刊發表了題為：的研究論文，利用轉基因小鼠模型證明了上述結論。

MDM2泛素化p53主要發生在p53 C端結構域的六個K（K369, K370, K378, K379, K383, and K384）上。這篇文章裡，作者將這六個K突變為Q，以模擬p53 C末端乙醯化的狀態。這種6KQ突變，首先使得p53不再被MDM2泛素化，其次還能解除與某些轉錄抑制蛋白的結合。比如顧偉實驗室2016的一篇Nature文章發現了SET蛋白可以選擇性結合p53未被乙醯化的C端結構域，抑制p53轉錄啟用功能。6KQ p53將不再結合SET。

作者觀察到：p53KQ/KQ小鼠會在圍產期就死亡，這主要是因為p53的啟用。但是這種死亡在p53KQ/-小鼠中得到避免。但是p53KQ/-也會在成年前就死亡，因為p53的啟用導致p53KQ/-小鼠造血功能障礙，小鼠死於缺血癥。

有意思的是：儘管這些小鼠表現出p53的啟用（比如不同組織都觀察到p53靶基因的上調），但是p53蛋白的含量卻未見明顯升高。這表明p53的啟用並不依賴於p53蛋白水平的增加，而是隻要解除轉錄抑制蛋白的抑制作用即可。

接下來，在一個經典的胰腺導管腺癌（PDAC）模型裡，作者再次觀察到p53KQ/KQ的抑癌作用。但是p53蛋白水平依然沒有明顯增加。

總結起來，作者用p53轉基因動物模型證明了p53蛋白的穩定、蛋白水平的增加並不是其抑癌功能所必需的條件。

這一研究挑戰了傳統關於p53作用機制的觀點，雖然DNA損傷等刺激能明顯觀察到p53蛋白水平的提高，但這在p53腫瘤抑制功能裡並不是一定如此。一種解釋是：如果既能提高p53水平，又能使其擺脫轉錄抑制因子的負調控，那麼p53的啟用效果也許更強。由於環境刺激往往是短暫的，所以需要p53儘快發揮功能，所以需要更強的p53啟用。而腫瘤發生往往是一個緩慢過程，所以即使p53含量不增加，依靠增加活性也可以抑制腫瘤。

通訊作者介紹

顧偉，1986年畢業於北京大學，1995年獲美國哥倫比亞大學博士學位，1995-1998在洛克菲勒大學從事博士後研究（導師為真核生物RNA聚合酶發現者、拉斯克獎得主Robert Reoder教授）。1999年入職哥倫比亞大學。2007年至今在哥倫比亞大學醫學中心擔任正教授、哥倫比亞大學Institute for Cancer Genetics的Abraham and Mildred Goldstein Professor。

顧偉教授主要從事p53在腫瘤抑制中的功能研究。他在p53相關調控通路（乙醯化和去泛素化）研究領域取得了傑出成就，在 Cell、Nature、Science、Nature Cell Biology、Nature Genetics 等國際權威雜誌上發表論文50餘篇，包括以通訊作者在Cell（7篇）、Nature（6篇）和Science（1篇）發表論文14篇，論文總被引39755次，並擔任Cell、Nature、Science和PNAS等國際權威期刊的特約評審人。

論文連結：

https://cancerres.aacrjournals.org/content/81/4/935