2021年5月24日，中國科學院微生物研究所高福研究團隊聯合攻關，在Cell雜誌上發表了題為“Binding and molecular basis of the bat coronavirus RaTG13 virus to ACE-2 in humans and species”的研究論文，提示我們要持續對動物源性冠狀病毒進行監測，預防新的冠狀病毒引發疫情1。

病毒性傳染病不僅嚴重影響人類健康，而且還造成了巨大的經濟損失和社會恐慌。從2002年的薩斯病毒（SARS-CoV），到2012年的莫斯病毒（MERS-CoV），再到2019年的新冠病毒（SARS-CoV-2），三次冠狀病毒疫情給世界公共衛生安全帶來了巨大影響。類似的冠狀病毒引起的疫情還會不會再發生，成為世界人民共同關心的科學問題。

在新冠疫情之初，科學家就發現RaTG13是目前發現的基因組序列與新冠病毒最相近的動物來源的冠狀病毒2。RaTG13是否存在潛在感染人及與人密切接觸的動物的風險成為大家關注的焦點。

圖1. RaTG13 受體結合域可結合多個物種ACE2

冠狀病毒要感染宿主細胞，首先要和宿主特定的受體結合。獲得與不同物種同源蛋白受體的結合能力，是病毒實現跨種傳播的關鍵環節。因此，研究病毒和不同物種同源蛋白受體的結合，可用於評估病毒的跨種傳播潛能、也可為病毒的起源提供線索。

透過表面等離子共振技術（SPR）、細胞流式術以及假病毒感染等實驗，研究團隊發現RaTG13 的受體結合域（RBD）結合人ACE2，但是親和力與SARS-CoV-2 RBD相比，降低了約100倍，二者的結合可以引起RaTG13假病毒對錶達人ACE2的細胞的感染。此外，在研究的其他24個物種ACE2中，RaTG13 RBD可以結合18個物種的ACE2，值得關注的是SARS-CoV-2 RBD不結合大鼠、小鼠等物種ACE2，但是RaTG13 RBD可以，親和力在μM級別。

研究團隊進一步解析了RaTG13 RBD和人ACE2的複合物晶體結構，發現與SARS-CoV-2 RBD相比，RaTG13 RBD在結合人ACE2時6個關鍵氨基酸存在差異。透過對這6個氨基酸進行單點突變實驗，研究團隊發現D501是影響RaTG13 RBD與ACE2結合譜的關鍵氨基酸。在RaTG13 RBD的基礎上，將6個差異氨基酸同時突變為SARS-CoV-2氨基酸後，RaTG13 RBD結合人ACE2的能力提高至 SARS-CoV-2的水平。

圍繞RaTG13的另一個重要的科學問題是，它與SARS-CoV-2的免疫原性差別有多大，目前研發的COVID-19疫苗和抗體藥物是否可用於未來可能發生的RaTG13感染的治療。研究團隊發現COVID-19康復者血清中存在交叉識別RaTG13 RBD的抗體，且可以有效中和RaTG13的假病毒感染，並且研究團隊前期開發的COVID-19治療性抗體CB6可以有效中和RaTG13的假毒感染。

這些研究結果表明RaTG13存在跨越種間屏障，感染其他動物的潛在風險，提示我們要持續對RaTG13等動物源性冠狀病毒進行監測，預防新的冠狀病毒引發疫情。

圖2、 RaTG13 RBD與SARS-CoV-2 RBD結合hACE2的差異氨基酸對結合和入侵的影響

中國科學院微生物研究所高福研究員、王奇慧研究員和齊建勳研究員為論文的共同通訊作者。中國科學院微生物研究所劉科芳博士，中國科學院大學醫學院碩士研究生潘曉倩，中國科學院大學本科生李霖傑和上海同步輻射光源鬱峰研究員為共同第一作者。該課題得到了科技部重點研發計劃，中國科學院先導等專案的支援。

高福研究員帶領的團隊在冠狀病毒跨種識別方面取得了一系列進展，發現SARS-CoV-2利用細胞膜表面的ACE2分子為受體感染宿主細胞3，並揭示了SARS-CoV-2 RBD與人、貓、蝙蝠、穿山甲等物種ACE2相互作用的分子機制3-6，研究團隊還評估了SARS-CoV-2、RaTG13、GX/P2V/2017、 GD/1/2019等冠狀病毒被不同物種ACE2識別的能力，對理解和認識冠狀病毒的起源與跨種傳播具有重要意義1,6,7。

文章連結：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00661-9