一、前言

臨床功能性嵌合抗原受體CAR-T細胞治療的發展是過去三十年多項進展的焦點。抗CD19 CAR-T細胞療法，可用於治療難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤。CAR-T細胞療法由患者自身的外周血單核細胞(PBMC)製成，在此期間對T細胞進行工程改造以表達CAR，CAR可將T細胞重定向至識別表達CD19的細胞。

二、關於免疫系統

免疫系統是機體抵抗感染的主要防禦系統，已被證明具有識別和殺死癌細胞的潛力。T細胞已經成為腫瘤免疫反應的中樞角色。當表達腫瘤抗原特異性T細胞受體(TCR)的T細胞與腫瘤細胞結合時，T細胞被啟用，經歷克隆增殖以擴大攻擊，並釋放可增強抗腫瘤活性的細胞因子，最終導致腫瘤細胞裂解。

然而，免疫系統清除癌細胞的能力受到幾個障礙的限制，包括對腫瘤特異性抗原特異的T細胞數量不足，一系列免疫檢查點限制T細胞對癌症的完全啟用，以及免疫抑制性腫瘤微環境。

三、關於CAR-T

嵌合抗原受體(CAR) T細胞療法可能克服內源性免疫系統和其他癌症免疫療法的一些主要侷限性，為癌症的治療提供一種新的途徑。CARs是合成的免疫受體，其胞外結構域通常是識別腫瘤細胞表面蛋白的抗體衍生單鏈可變片段(scFv)。scFv與T淋巴細胞來源的細胞內訊號成分相連，包括TCR CD3f亞單位的關鍵細胞內訊號結構域。

儘管對T細胞活化至關重要，但透過CD3f的訊號傳導不足以實現最佳的T細胞功能。因此，目前的CARs還包括共刺激受體的細胞內訊號結構域，如CD28或4-1BB，其提供額外的訊號以最佳化效能。CARs以主要的組織相容性複合體非依賴性方式將T細胞重定向至靶腫瘤細胞。

四、CAR-T細胞治療B細胞惡性腫瘤的初步臨床經驗

1、隨著CAR-T的生產發展到一個最終適合多中心的過程臨床應用，平行臨床試驗旨在探索改良的抗D19 CAR-T細胞產品在小規模、單中心臨床試驗中的活性。

在一個研究中報告了使用抗CD19 CAR-T細胞產品治療以達到臨床應答的患者。隨後還報告了對該患者的進一步隨訪，作為接受相同CAR構建物治療的八名患者組的一部分，該構建物最終用於製備CAR-T。

2、這些患者接受了常規治療後多次復發的惰性B細胞，並在CAR-T細胞輸注前接受了高劑量的淋巴耗竭性化療，包括第7和第6天60 mg/kg的環磷醯胺，以及第5至第1天25 mg/m2的氟達拉濱。

3、第0天輸注3至30 106 CAR-T細胞/ kg體重的單次CAR-T細胞劑量，3小時後靜脈輸注IL-2，劑量為720，000國際單位/kg，每8小時重複一次，直至毒性排除額外劑量。報告稱，八分之六的患者(75%)的客觀反應持續至少7個月，其中2例持續超過一年(1例PR持續18個月，1例CR持續15個月)。

4、毒性顯著，包括八分之四的患者B細胞再生障礙持續6個月或更長時間，以及幾種急性毒性，包括低血壓、發熱、疲勞、腎衰竭和梗阻，通常在細胞輸注後8 d達到峰值並隨時間消退。第一組8名患者中有1名在細胞輸注後18天死於培養證實的甲型流感肺炎、非細菌性血栓性心內膜炎和腦梗死。

臨床試驗已經證明了在一個集中的裝置中生產CAR-T用於多中心臨床試驗的可行性，並且已經證明了對難治性B細胞淋巴瘤患者的強效抗腫瘤活性。主要急性毒性反應為細胞因子釋放綜合徵和神經系統事件。CAR-T有望用於治療CD19陽性惡性腫瘤患者，包括難治性B細胞淋巴瘤。

【作者宣告】本文編譯自Zachary J. Roberts的“Axicabtagene ciloleucel, a first-in-class CAR T cell therapy for aggressive NHL”。#醫學#。