編輯推薦：肺癌細胞免疫CAR-T治療的研究進展回顧。
CAR-T是嵌合抗原受體T細胞治療的簡稱，是一種新型的腫瘤免疫治療方法。它從患者自身的免疫系統中提取T細胞，培養並在體外轉化它們，為這些T細胞配備特殊分子，使它們能夠識別和攻擊特定的癌細胞，然後將轉化後的T細胞注射回患者體內。這些T細胞對抗癌細胞的免疫反應會摧毀癌細胞。
2017年，美國FDA批准了首個靶向CD19的免疫細胞療法-CAR- T(CTL019, Kymriah)，並正式啟動，開啟了醫學創新的新前沿。疾病治療的新轉折點開啟了免疫細胞治療的序幕。隨後的藥物已經投放市場。
目前，CAR-T治療在血液惡性腫瘤的研究中比較成功，而在實體腫瘤(如肺癌)的成功研究還很有限。根據在Clinical Trial.gov上的註冊，全球已經進行了500多項CAR-T相關臨床試驗，其中大多數是針對血液系統惡性腫瘤的。實體腫瘤研究僅佔其中的1/4左右。大多數研究集中在非小細胞肺癌(NSCLC)。
CAR-T在非小細胞肺癌(NSCLC)中的研究進展
靶向抗原EGFR的研究現狀
EGFR是非小細胞肺癌常見的驅動基因，與腫瘤增殖、新生血管形成和轉移有關。重組抗EGFR CAR-T細胞對EGFR陽性的腫瘤細胞具有特異性的溶細胞活性，從而準確殺傷腫瘤細胞。
北京301醫院率先在國內開展CAR-T治療，效果顯著。韓衛東教授曾報道使用EGFR作為靶向CAR-T治療EGFR表達強烈(EGFR表達超過50%)的晚期難治性非小細胞肺癌患者。結果11例患者療效可評價（evaluable），2例患者腫瘤明顯縮小，5例患者病情穩定。患者可耐受抗EGFR CAR-T細胞灌注3 ~ 5天，無嚴重毒性。
在中山大學進行的I期臨床試驗中，CXC趨化因子受體(CXCR) 5型修飾抗EGFR CAR-T細胞治療晚期非小細胞肺癌 EGFR陽性患者的有效性和安全性正在評估(NCT04153799)。
靶向抗原CEA的研究現狀
CEA是消化道腫瘤常見的腫瘤標誌物。以CEA為靶點構建CEA CAR-T細胞可提高CEA陽性直腸癌細胞的抗腫瘤免疫能力。一項臨床一期試驗發現，靜脈輸注CEA陽性、復發、難治性及肝肺轉移的結直腸癌患者中，10例患者中有7例緩解，2例緩解。穩定超過30周，2例影像學診斷顯示，腫瘤體積減少，大多數患者的血清CEA水平顯著降低，很長一段時間維持在低水平，CAR-T細胞被發現增殖並在病人的外周血持續存在，這說明CEA CAR-T細胞在治療結直腸癌方面是有效的。
靶向PD-L1的研究進展
近年來，PD-1抗體在體外細胞共培養模型、體內動物模型以及治療包括非小細胞肺癌在內的各種癌症的臨床試驗中都取得了令人滿意的結果，其臨床應用也越來越廣泛。在CAR-T治療領域，2020年8月13日發表在《腫瘤發生》雜誌上的一項研究證明PD-L1 CAR-T細胞在體外具有抗實體腫瘤活性，不僅PD-L1在小鼠非小細胞肺癌異種移植瘤中的高表達也獲得了延長的緩解。這一發現為CAR-T細胞靶向PD-L1治療非小細胞肺癌和其他實體惡性腫瘤提供了臨床前證據。
在臨床階段，一項I期早期研究(NCT03060343)使用靶向PD-L1和CD80/CD86的自體CAR-T細胞治療復發或難治性非小細胞肺癌，以確定安全性、耐受性和植入潛力。另一項I期臨床研究(NCT03330834)也在測試抗PD-L1 CAR-T細胞治療晚期PD-L1陽性NSCLC患者的安全性和有效性。
其他針對性的抗原
最常見的靶向NSCLC的CAR-T抗原包括EGFR、CEA、PD-L1、CD80/CD86等。其他CAR-T細胞靶向抗原包括神經節苷脂GD2、黑色素瘤相關抗原(MAGE)-A1、MAGE- a4和Lewis-Y等。
AMG 119靶向治療SCLC的研究正在進行中。與其他CAR-T治療不同，AMG 119“修飾”後T細胞的靶點是delta-like protein 3 (DLL3)。目前，AMG 119試驗預計招募41名SCLC患者，這些患者在疾病進展或復發後必須至少使用一種含鉑化療方案。也有一些正在研究中的藥物靶向這一靶點，如羅伐單抗替西林(rovalpituzumab tesirine，簡稱Rova-T)。
此外，還有一項AMG 757治療SCLC的I期試驗，其靶點也是DLL3。ELCC於2021年報道的AMG 757治療復發SCLC的I期研究結果顯示：52例復發SCLC 患者中近50例接受PD-1/PD-L1抑制劑治療，7例患者經AMG 757治療後仍達到部分緩解(PR)，客觀緩解率(ORR)達14%，疾病控制率(DCR)達37%。7例確診PR患者中位疾病緩解時間為1.8個月。中位隨訪時間為11.5個月的患者中，83%的患者緩解期(DoR)大於6個月。進一步分析發現，DLL3高表達的患者ORR較高，達到38%。
安全性方面，治療相關不良事件(TRAE)≥3發生率為23%，常見TRAE細胞因子釋放綜合徵(CRS)發生率為44%，≥3 CRS發生率為2%。4級AEs的發生率為8%，包括肺炎(n = 1)和淋巴細胞減少(n = 3);一名病人死於肺炎。CRS與停藥或患者死亡無關。
CAR-T細胞治療作為一種治療肺癌的新策略，已經取得了長足的進展，相關的臨床研究也在進行中。雖然有一定的副作用和潛在的風險，但與常規治療相比，它具有更強的靶向結合能力和更長的體內療效持續時間。它可能為今後肺癌的治療提供更有益的幫助。