10月6日下午，2021諾貝爾化學獎授予了德國化學獎本傑明·利斯特(Benjamin List)和美國有機化學獎大衛·麥克米倫(David MacMillan)，他們因“開發了一種新的、巧妙的分子構建工具——不對稱有機催化”而收到表彰。

化學家可以透過將小的化學構件連線在一起來創造新的分子，但要控制看不見的物質，使它們按照所需的方式結合是非常困難的。因此本傑明·利斯特(Benjamin List)和大衛·麥克米倫(David MacMillan)開發了一種新的、獨創的分子構建工具“不對稱有機催化”而被授予2021年諾貝爾化學獎。

01 什麼是“有機催化”？我們為什麼需要它？

許多行業和研究領域都依賴於化學家構建新功能分子的能力。從在太陽能電池中獲得光能或在電池中儲存能量的介質，到可以製造輕便跑鞋，或抑制體內疾病發展的分子，這些物質分子不一而足。

然而，如果我們將人類製造化學物的能力與大自然相比的話，我們則仍停留在石器時代。進化產生了令人難以置信的特殊工具——“酶”，用來構建賦予生命形狀、顏色和功能的分子複合物。

起初，當化學家們分離出這些化學傑作時，他們只是羨慕地看著它們。因為他們自己分子結構工具箱中的錘子和鑿子是鈍的和不可靠的，所以當他們複製自然產品時，往往會得到許多並不需要的“副產品”，例如工業廢棄料等。

最初，當化學家們分離出這些化學物時，他們只是羨慕地看著它們。因為在他們的工具箱中，用於分子構造的工具顯得有些落後和原始，所以當他們複製大自然之物的時候，往往會產生大量不必要的“副產品”。

化學家開創的每一種新的化學方法和工具，都極大地高了分子構建的精度，從石頭雕刻到基因編輯，且對人類大有裨益，而這些方法工具的發現也受到了諾貝爾化學獎的肯定。

圖/許多分子存在於兩種變體中，其中一種是另外一種的映象。這些不同的變體對身體有著完全不同的影響。例如，一個版本的檸檬烯分子有檸檬的氣味，而它的“映象”則聞起來像橙子。

今年的諾貝爾化學獎得主也將分子構建提升到了一個全新的高度。這不僅可以應用於新藥物的研發，同時還有助於化學環保，而且他們發現的“不對稱有機催化”徹底改變了分子的構建方式。

在化學結構中，經常會出現兩個分子可以形成的相互對照的情形，就像我們的雙手一樣，是彼此的映象。化學家通常只想得到這些映象中的一個，但很難找到有效的方法來做到這一點，特別是在生產藥物時。

本傑明·利斯特和大衛·麥克米倫提出的概念——不對稱有機催化——既簡單又精彩。事實上，很多人都想知道的是，為什麼我們沒有早點想到這種方法？

然而這不是一個容易回答的問題。在回答這個問題之前，我們需要快速回顧一下歷史，即先了解一下“催化”和“催化劑”。

在19世紀，當化學家們開始探索不同的化學物質相互作用的方式時，發現了依一些奇怪的現象。例如，如果將銀和過氧化氫（H2O2）放入燒杯中，過氧化氫突然開始分解成水（H2O）和氧氣（O2）。

但這一過程中的金屬銀似乎沒有任何化學反應。同樣，從發芽的穀物中可以獲得一種可以將澱粉分解為葡萄糖的物質。

1835 年，瑞典著名化學家 雅各布·貝採利烏斯(Jacob Berzelius )發現了其中的規律。在瑞典皇家科學院的年度報告中，在描述物理和化學的最新進展時，他寫到了一種可以“產生化學活性”的“新物質”。

他列舉了幾個例子中，其中一種物質的存促進了化學反應，並說明了這種現象似乎比以前想象的要普遍得多。他認為該物質具有催化力，並稱這種現象本身為“催化作用”。

催化劑生產塑膠、香水和美味食品。

自貝採尼烏斯時代以來，大量的水流過化學家的移液管。他們已經發現了多種催化劑，可以分解分子或將分子連線在一起。

多虧了這些技術，他們現在可以“雕刻”出成千上萬種我們日常生活中所用的化學物質，如藥品、塑膠、香水和調味料等。事實上，據估計，在某種程度上全球35%的國內生產總值涉及化學催化。

原則上，2000年之前發現的所有催化劑都屬於兩類：要麼是金屬，要麼是酶。金屬通常是很好的催化劑，因為它們有一種特殊的能力，即可以暫時容納電子或在化學過程中將電子提供給其他分子。這有助於拆解分子中原子之間的化學鍵，這樣原本牢固的化學鍵就被打破，新的化學鍵就可以形成。

然而，一些金屬催化劑竄在一個問題是，它們對氧氣和水非常敏感，因此，為了更好地使它們發揮作用，它們需要一個沒有氧氣和水分的環境。這在大規模工業生產中很難實現。此外，許多金屬催化劑是重金屬，對環境也會造成嚴重的破壞。

生命催化劑以驚人的精度工作。

第二種催化劑是由被稱為“酶”的蛋白質組成。所有生物都由成千上萬種不同的酶組成，它們驅動生命所必需的化學反應。許多酶是不對稱催化的專家，原則上，總是在可能的兩種酶中形成一個映象。他們也會並肩工作；當一種酶完成反應後，另一種酶會取而代之。

透過這種方式，它們可以以驚人的精確度構建複雜的分子，如膽固醇、葉綠素或被稱為士的毒素，這是我們目前所知的最複雜的分子之一。

由於酶是非常有效的催化劑，所以研究人員在上世紀90年代試圖開發新的酶變體，來推動人類所需的化學反應。南加州斯克裡普斯研究所(Scripps research Institute)的一個研究小組正在研究這個問題，由已故的卡洛斯·巴爾巴斯三世(Carlos F. Barbas III)主持。

而本傑明·利斯特在巴爾巴斯的研究小組做博士後時，誕生了一個優秀的研究成果，從而獲得了諾貝爾化學獎。

02 利斯特跳出條條框框，取得革命性成果

本傑明·利斯特研究了催化抗體。在通常情況下，抗體會附著在我們體內的外來病毒或細菌上，但斯克裡普斯大學的研究人員重新設計了抗體，讓它們能夠驅動化學反應。

在研究催化抗體的過程中，本傑明·利斯特開始思考酶是如何工作的。它們通常是由數百個氨基酸組成的巨大分子。除了這些氨基酸外，相當大比例的“酶”還含有有助於推動化學反應的金屬元素。關鍵是許多酶催化反應不需要金屬的幫助。相反，反應是由酶中的一個或幾個氨基酸來驅動反應。

本傑明·利斯特的問題是：氨基酸必須是酶的一部分才能產生催化作用嗎？或者單個氨基酸或者其他類似的簡單分子也能做同樣的工作嗎?

他知道，早在20世紀70年代早期就有一項研究，將一種名為“脯氨酸”的氨基酸被用作催化劑，但那已是25年前的事了。當然，如果“脯氨酸”真的是一種有效的催化劑，還會有人繼續研究它嗎?

這或許是本傑明·利斯特的想法：他認為沒有人繼續研究這一現象的原因是它的效果不是特別好。

在沒有任何實際期望的情況下，他測試了脯氨酸是否能催化醛醇反應。在這一簡單的嘗試中，居然出現了意想不到的結果，在醛醇反應中，兩個不同分子的碳原子居然結合在了一起。

透過實驗，本傑明·利斯特不僅證明了脯氨酸是一種高效的催化劑，而且還證明了這種氨基酸可以驅動不對稱催化。在兩種可能的映象中，其中一種映象的形成要比另一種更為常見。

與之前測試過脯氨酸作為催化劑的研究人員不同，本傑明·利斯特瞭解脯氨酸可能具有的巨大潛力。與金屬和酶相比，脯氨酸是化學家夢寐以求的工具。它是一種非常簡單、便宜、環保的分子。

在2000年2月發表自己的文章時，本傑明·利斯特將有機分子的“不對稱有機催化”描述為一個有很多機會的新概念：“這些催化劑的設計和篩選是我們未來的目標之一”。

然而，他並不是唯一這樣做的人。在加州北部的一個實驗室裡，大衛·麥克米倫(David MacMillan)也在朝著同樣的目標而努力。

03 麥克米倫放棄金屬，發現更簡單的催化劑形式

兩年前，大衛·麥克米倫從哈佛大學搬到了加州大學伯克利分校。在哈佛，他曾致力於利用金屬改善不對稱催化。這是一個吸引了大量研究人員關注的領域，但大衛·麥克米倫指出，當時開發出來的催化劑很少用於工業生產。

他開始思考其中的原因，並認為敏感金屬的太難用了，太貴了。在實驗室中，實現某些金屬催化劑所要求的無氧、無溼條件相對簡單，但在這樣的條件下，進行大規模的工業生產則顯得十分複雜和困難。

他的結論是，如果他正在開發的化學工具有用，他需要重新思考。所以，當他搬到伯克利，他就放棄了金屬。

相反，大衛·麥克米倫開始設計簡單的有機分子，就像金屬一樣——可以暫時提供或容納電子。在這裡，我們需要定義什麼是有機分子。

簡而言之，有機分子就是建造所有生物的分子。它們有一個穩定的碳原子結構。活性化學基團附著在這個碳骨架上，它們通常含有氧、氮、硫或磷。

因此，有機分子由簡單而常見的元素組成。但根據它們的組合方式，它們可以具有複雜的特性。

大衛·麥克米倫的化學知識告訴他，一個有機分子要催化他所感興趣的反應，就必須能夠形成亞胺離子，其中包含一個氮原子，氮原子對電子有著固有的親著力。

他選擇了幾個具有正確性質的有機分子，然後測試了它們驅動狄爾斯-阿爾德反應的能力。化學家們用狄爾斯-阿爾德反應來製造碳原子環。

正如他所希望和相信的那樣，這一招非常奏效。一些有機分子在不對稱催化方面也很出色。在兩種可能的映象中，其中一種佔據了產品的90%以上。

大衛·麥克米倫創造了“有機催化”一詞。

當大衛·麥克米倫準備發表他的研究成果時，他意識到他發現的催化概念需要一個名字。事實上，研究人員以前已經成功地利用小的有機分子催化化學反應。

但這些都是孤立的例子，沒有人意識到這種方法可以推廣。大衛·麥克米倫想找一個術語來描述這種方法，這樣其他研究人員就會明白，還有更多的有機催化劑有待發現。而他的選擇是“有機催化”。

2000年1月，就在本傑明·利斯特發表他的發現之前，大衛·麥克米倫(David MacMillan)將他的手稿提交給了一家科學雜誌，準備發表。引言中說：“在此，我們介紹了一種新的有機催化策略，我們希望它能適應一系列的不對稱轉化。”

04 有機催化的廣泛應用與蓬勃發展

本傑明·利斯特和大衛·麥克米倫各自獨立地發現了一個全新的催化概念。自2000年以來，這一領域的發展幾乎可比擬為“淘金熱”，利斯特和麥克米倫在這一領域保持著領先地位。他們設計了大量廉價且穩定的有機催化劑，可用於驅動各種各樣的化學反應。

有機催化劑不僅通常由簡單的分子組成，在某些情況下，就像自然界的酶一樣，它們可以放在工廠傳送帶上工作。

以前，在化工生產過程中，每一箇中間物都需要分離和提純，否則副產品的數量會很大。這導致在化學結構的每一步都有一些物質流失。

有機催化劑更寬容，因為相對來說，生產過程中的幾個步驟可以連續執行。這被稱為“級聯反應”，它可以大大減少化學制造中的浪費。地基苯合成現在效率高出7,000倍

有機催化如何導致更有效的分子結構的一個例子是，合成天然的、複雜的“士的寧”分子。許多人會從神秘謀殺案女王阿加莎·克里斯蒂的書中認出“士的寧”。然而，對化學家來說，“士的寧”就像一個魔方：一個你想要在儘可能少的步驟中解決的挑戰。

1952年第一次合成士的寧時，需要29種不同的化學反應，只有0.0009%的初始物質形成士的寧。剩下的都被浪費了。

2011年，研究人員利用有機催化和級聯反應，只需12步就能生產士的寧，生產效率提高了7000倍。

有機催化已經對藥物研究產生了重大影響，而藥物研究往往需要不對稱催化。

在化學家能夠進行不對稱催化之前，許多藥物都包含分子的映象。其中一種是活性的，而另一種有時會產生不良影響。一個災難性的例子是20世紀60年代德國的沙利度胺醜聞，其中一種與沙利度胺類似的藥物導致數千個發育中的人類胚胎嚴重畸形。

利用有機催化，研究人員現在可以相對簡單地製造大量不同的不對稱分子。例如，它們可以人工生產具有潛在療效的物質，否則只能從稀有植物或深海生物中少量提取出來。

在製藥公司，這種方法也被用來簡化現有藥品的生產。這方面的例子包括用於治療焦慮和抑鬱的帕羅西汀，以及用於治療呼吸道感染的抗病毒藥物奧司他韋。

簡單的想法往往是最難想象的。

關於有機催化是如何使用的，我們可以列舉出成千上萬的例子。但是為什麼之前沒有人提出這個簡單、綠色和廉價的不對稱催化概念呢？

這個問題有很多答案。一是簡單的想法往往是最難想象的。我們的觀點被強烈的關於世界如何運作的先入為主的觀念所遮蔽，例如只有金屬或酶才能驅動化學反應的想法。

本傑明·利斯特和大衛·麥克米倫成功地超越了這些先入之見，找到了一個巧妙的解決方案，化學家們為此奮鬥了幾十年。因此，有機催化劑現在正給人類帶來最大的好處。

05 諾貝爾化學獎知多少？

1895年11月27日，阿爾弗雷德·諾貝爾簽署了他最後的遺囑，遺囑將他大分部的財產設立了諾貝爾獎，從而獎勵那些人類歷史上“做出最重要的化學發現或改進的人”。

諾貝爾化學獎在1901年首次頒發，獲獎者為荷蘭化學家雅各布斯·亨裡克斯·範托夫，主要表彰其在“發現溶液中的化學動力學法則和滲透壓規律以及對立體化學和化學平衡理論”作出的貢獻。

去年，珍妮弗·道德納（Jennifer Doudna）和埃瑪紐埃勒·沙爾龐捷（Emmanuelle Charpentier）因“開發了一種基因組編輯方法”而獲獎。

自120年前第一次諾貝爾獎頒獎典禮以來，共有 178 名男性和7名女性化科學家獲得了諾貝爾化學獎。諾貝爾化學獎僅授予1人的情況有63次，最近一次是在2011年，以色列科學家達尼埃爾·謝赫特曼（Danielle·Shechtman）因發現準晶體而獲獎。

獲得2兩次諾貝爾化學獎的科學家只有1人，即英國劍橋大學的生物化學家弗雷德裡克·桑格（Frederick Sanger），分別在1958年和1980年，因“對蛋白質結構組成的研究，特別是對胰島素的研究”和“對核酸中DNA鹼基序列的確定方法”而獲獎2次。

編/白墨

參考資料：

1.《德國分子研究人員諾貝爾化學獎》，南德意志報

2.《他們的工具徹底改變了分子的構造》，諾貝爾獎官網