北京時間 10 月 6 日下午 5 點 45 分，2021 年諾貝爾化學獎授予德國科學家本傑明·李斯特（ Benjamin List ）和美國科學家 大衛·麥克米蘭（David W.C. MacMillan），以表彰他們為 “不對稱有機催化的發展” 所做出的貢獻。

圖 | 本傑明·李斯特（ Benjamin List ）和 大衛·麥克米蘭（David W.C. MacMillan）（來源：諾獎官網）

不對稱有機催化：構建分子的巧妙工具

一直以來，許多領域都在使用分子的能力，這些分子要麼可組成富有彈性和耐用的材料，要麼可將能量儲存在電池中，要麼可抑制疾病發展，但是都得用催化劑。

我們在初中就學過，催化劑能控制和加速化學反應，但它不會成為最終產品的一部分，比如汽車使用催化劑將廢氣中的有毒物質轉化為無害分子，人類身體也包含數千種以酶的形式存在的催化劑。可以說，催化劑是化學家的基本工具。長期以來科學家們認為，原則上只有兩種型別的催化劑：金屬和酶。

本世紀初，李斯特和麥克米蘭各自獨立開發出第三種催化形式：建立在小型有機分子上的“不對稱有機催化”。此次獲獎，諾貝爾化學委員會主席約翰·阿奎斯特（Johan Åqvist）也表示：“這個催化概念既簡單又巧妙，事實上很多人都覺得，為什麼我們沒有早點想到它。”

談起有機催化的“前世今生”，中國科學技術大學教授曾傑告訴 DeepTech，碳元素為骨架的有機化合物構建起了龐大的有機化學體系，各種不同型別異構體的存在，更是讓有機化合物的家族變得更加龐大。

對於具有四面體構型的 sp3 雜化碳原子，在連線了四個不同的基團時，就獲得了內在的不對稱性——手性(chirality)，對應的手性異構體就像我們的左右手，雖然空間對稱卻完全無法重合。

在很多天然分子中，往往有多個手性碳原子。但實際上，研究人員需要具有特定功能的異構體，卻可能僅有一種，如何控制手性化合物的合成成為了一個巨大的挑戰。

比如，馬錢子鹼僅含有 6 個手性碳原子，但是在首次合成它的工作中，卻經歷了 29 步，產率也只有 0.0009%。

因此，科學家也在不斷開創新方法，去最佳化提高手性化合物的產率。相關領域——不對稱加氫/氧化反應，也在 2001 年獲得過諾貝爾獎，這也是不對稱合成領域發展路上的一塊里程碑。

對於傳統催化來說，科學家普遍認為高活性的催化劑只存在於金屬基和酶基體系中。雖然科學家在眾多反應中用金屬基催化劑成功合成了很多產物，但是酶催化體系的高選擇性和高效率也給科學家了新的指導思路，是否能把酶中起活性的部分簡化成小分子？

基於烯胺和亞胺正離子的工作，科學家後續也開發出了各種合成方法和理論，合成了新的化合物。在這些璀璨的學術成果背後，便有著具有超前研究眼光的李斯特和麥克米蘭的奠基作用。

事實上，“過渡金屬催化的有機合成反應已被廣泛應用於藥物分子的開發中，而過渡金屬殘留問題一直是製藥工業的一個痛點。受到酶催化的啟發，2000 年李斯特和麥克米蘭分別使用脯氨酸和手性咪唑作為催化劑，獨立發展了 Enamine Catalysis 和 Iminium Catalysis 兩個催化體系，建立了‘有機催化’的概念，並能實現多種不對稱轉化反應。隨著不對稱有機催化的發展，有機催化劑的效率也越來越高，並在很多方面都能完全媲美過渡金屬催化劑。”南開大學化學學院助理研究員王浩告訴 DeepTech。

圖丨本傑明·李斯特（ Benjamin List ）與王浩（來源：受訪者）

浙江大學化學系教授陸展也表示，兩位得主之所以獲得諾獎，是因為這種催化劑沒有金屬，反而讓有機小分子作為催化體。藥物分子裡面的金屬殘留屬於較大的隱患，而使用有機小分子做催化反應時無需使用金屬，因此不存在金屬殘留的問題。

而此次頒獎詞中提到的精不精巧，對應的是不斷催化的概念。具體來說，它可以用一個分子源源不斷地產生手性。在自然界裡，手性現象廣泛存在，就像人的左手和右手一樣，一般來說很難識別。這時選用一種催化劑，就可以很好地識別左手和右手，並且識別效率非常高。

藥物分子對貴金屬的殘留控制比較嚴格，之前人們用貴金屬做催化，最後做出藥品時，要不斷進行檢測。如果貴金屬含量沒能達到一定範圍，那麼藥物就會無法售賣，因此後續提純過程往往要付出很大代價。

小分子的優勢在於，整個過程根本沒有使用金屬，因此並不存金屬殘留的問題，這也是頒獎詞所對應的主要理由。

繼金屬和酶之後的第三種催化劑

事實上，早在博士後期間，李斯特就曾研究催化抗體，並對酶的實際工作原理開始進行認真的思考。通常，酶是由上百種氨基酸組成的巨大分子，大部分的酶除了含有氨基酸還含有金屬，這些金屬可幫助驅動化學過程。但是，有些酶無需金屬也能催化化學反應。

圖 | 本傑明·李斯特（ Benjamin List ）

為此，李斯特開始思考，既然金屬不是催化過程所必需的，那麼催化反應真的需要一個結構完整的酶麼？是否有可能不需要許多種氨基酸，一個或幾個單獨的氨基酸就足夠構成酶？

事實上，早在 1970 年代初，就有人試圖將一種名為脯氨酸的氨基酸作為催化劑。李斯特便在此基礎上進行研究，並測試了脯氨酸是否可以催化羥醛反應。他原本以為這個簡單的實驗並不會有收穫，但結果卻出人意料。他也藉此證明了脯氨酸是一種有效催化劑，更證明了脯氨酸可以驅動不對稱催化。

隨後，他立刻意識到，脯氨酸雖然是很小的有機分子，但卻有著巨大的潛力，而且它有著金屬和酶無法比擬的優點：結構簡單、成本低，而且環保。可以說是化學家夢寐以求的工具。他說：“繼續設計和尋找這種型別的催化劑，將是我們未來的目標之一”。

彼時，麥克米蘭正在思考如何解決催化劑在工業應用上的諸多不便，期間他發現了有機催化。當時他覺得，金屬催化劑過於敏感，因此用起來很不方便。並且，多數金屬催化劑的生產都得處於無氧無水條件，這對大規模的工業生產來說既麻煩又不合算。

圖 | 大衛·麥克米蘭（David W.C. MacMillan）

於是麥克米蘭開始思考，有沒有一種更簡單的催化劑？他也想到了有機分子，其優點在於結構簡單、成本更低、容易設計。而那些可形成亞銨離子的有機分子最先浮現腦海，他從其中選擇了幾種，並對它們的催化狄爾斯-阿爾德（Diels-Alder）反應能力加以測試。結果發現，有機分子不僅具備催化能力，而且某些有機分子還擁有不對稱催化的能力。

其實在此之前，也有其他使用有機分子催化化學反應的成功案例，但此前的學者們並沒有將有機催化作為單獨類別催化劑來進行研究。麥克米蘭則意識到這一點，並將這種新型催化劑命名為是有機催化（organocatalysis）。

王浩也表示，兩位得主的催化概念主要基於酮或醛類化合物、和胺類化合物透過脫水縮合形成的亞胺，而亞胺不僅是一個不穩定化合物，且容易透過水解而得到到醛或者酮，這也就是化學反應的巧妙之處—化學平衡的調控。

所以要想實現經由亞胺中間體的不對稱催化轉化，只要將其中一個組分替代為含有手性的物質即可。基於此思路，李斯特和麥克米蘭在 2000 年分別使用脯氨酸和手性咪唑作為催化劑，實現了不對稱的 Aldol 反應和不對稱的 Diels-Alder 反應，這也就是大家熟知的“烯胺催化”。

另外值得一提的是，2018 年，上海師範大學化學與材料科學學院教授趙寶國還首次提出了另外一種“羰基催化”的概念。

自 2000 年以來，有機催化以驚人的速度發展。李斯特和麥克米蘭直到今日也仍然是該領域的領導者，他們證明了有機催化劑可用於驅動多種化學反應。透過這些反應，研究人員可以更有效地構建許多東西，從新型藥物、到可在太陽能電池中捕獲光的分子。可以說，有機催化劑正在極大地造福人類。

化學諾獎迴歸純化學，業內人士十分振奮

華東理工大學生物化工教授許建和告訴 DeepTech，催化劑主要有三大方向：金屬催化、生物催化和有機催化。金屬催化於 2001 年獲得諾獎，生物催化在 2018 年獲得諾獎，不對稱催化則在 2021 年獲得諾獎。在他看來雖然有機催化很熱門，但沒想到這麼快就得獎。

陸展則認為，此次頒獎給兩位得主並不意外，這兩位得主所做的有機小分子反應屬於純化學。近年來，諾貝爾化學獎多次頒給偏生物領域的科學家。此次等於純粹迴歸到有機化學，他說自己作為業內人士也比較興奮。

此次諾獎化學總獎金為一千萬瑞典克朗（約合 730 萬人民幣元）。傳統來講，頒獎典禮將於在 2021 年 12 月 10 日舉行，也就是該獎項創始人阿爾弗雷德·諾貝爾的逝世週年紀念日。

陸展表示，不對稱有機催化領域，在諾貝爾獎上也已陪跑多年。他們兩位較早提出有機小分子催化的概念，具有一定的代表性。

2001 年，當時的化學諾獎得主是因為金屬催化不對稱而獲獎。20 年後的今天，本次得主的成果並不使用金屬，對於當年的獲獎成果也是非常好的互補。

與此同時，諾獎得主所培養出的學生，也正在各個領域生根發芽。過去三年多，董哲曾在麥克米蘭課題組學習過。如今，他已經回國並來到南方科技大學擔任化學系副教授。

他告訴 DeepTech：“麥克米蘭教授給我最深的影響就是對於課題的選擇。他選題基本就是最 novel 的課題和最實用的課題二選一。一旦他覺得這個課題值得做，不管課題有多困難，他都會一直堅持下去。我的課題就是之前換了 7-8 個不同的課題組成員，嘗試了三四年。他對課題的高要求和高標準使我在組裡逐漸沉下心來，對課題慢慢打磨和改進。這樣的過程讓我對科學研究過程有了新的認識。他在文章寫作期間對 scientific writing 和表達上的高標準和高要求也讓我受益匪淺。”