製藥領域，T細胞疫苗接種被認為可能是治療慢性乙肝（CHB）具有一定前景的方法，即細胞療法。或許讀者朋友對細胞療法較為陌生，其機理主要是過繼性T細胞療法，在《Vaccines》雜誌上，摩洛哥卡薩布蘭卡馬洛克巴斯德研究所病毒性肝炎實驗室病毒學組、日本鹿兒島大學獸醫聯合學院越境動物疾病中心曾經成功發表過相關作用機制介紹。

乙肝細胞療法前瞻，探索T細胞耗竭異質性，有助相關靶點藥研進步

研究人員指出，在最近一項研究表明，移植T細胞的過繼轉移提供了一種很有前途的新療法（來源負責本專案研究人員Sayeh Ezzikouri等原文點評）。其作用機制是，T細胞嵌合抗原受體（CARs）的逆轉錄病毒傳遞，能夠使原代人類T細胞檢測乙肝表面抗原陽性肝細胞，釋放IFN-γ和IL-2，並裂解HBV複製細胞。上述研究人員還給出了另一項研究：

即具有HBV包膜蛋白CAR特異性T細胞可定位於小鼠肝臟，減少乙肝病毒複製，只會造成短暫的肝損傷。但是，縱觀全球藥物研發，這種新藥開發方法在針對治療傳染病方向是遇到了相當大的阻力！簡單的講，這種方法從理論上是可行的，即乙肝病毒的特異性T細胞在數量和功能上都存在缺陷，而免疫療法可能逆轉這種缺陷的免疫反應，並重新程式設計HBV特異性T細胞，從而實現慢性乙肝的功能性治癒。

只是，到目前為止，全球將其稱為：適應性免疫應答調節劑在較多臨床研究中取得的成果有限，多數只能實現部分T細胞恢復，從全球該領域藥研方向，這種可以針對感染肝細胞的有效HBV特異性T細胞應答有侷限性，而且還需要密切監視。當然，全球基於細胞療法的主流思路已經存在，即對T細胞耗竭異質性的進一步瞭解，或許有助於識別T細胞亞群衰竭群體，他們對免疫調節策略反應更敏感。

從總體的全球免疫療法研發新藥方向，還只是正處於臨床前和臨床試驗探索多種策略之一。許多讀者詢問，目前乙肝新藥開發總體方向都有哪些？簡單概括是：針對乙肝病毒生命週期的各個階段，比如乙肝病毒進入、病毒複製、乙肝病毒複製模板cccDNA生成和病毒蛋白表達等抗病毒藥物或免疫治療藥物的研發。這些都是具有代表性的方向，被主流醫藥學家認為具有治療乙肝潛力。

當然，想要實現醫學家、藥物學家眼中的功能性治癒（也就是臨床治癒），目前還沒有值得推敲的有效資料證明這種觀點，即功能性治癒目標很高，現有臨床前或進入I-II期臨床試驗研究藥物均在探索聯合用藥。還有許多讀者詢問，慢性乙肝藥物開發難點如何科學地認識，你們專注於乙肝藥品研發的藥物化學家和臨床研究人員，經常會遇到哪些困難？

這個問題提的很好，也值得讓更多讀者瞭解。簡單來講，我們所遇的的最大問題應該是，慢性乙肝患者的宿主免疫應答偏弱，還有持續存在的乙肝病毒複製模板cccDNA、肝細胞內整合的HBV-DNA、功能失調的T細胞和不充分的B細胞反應等，這些都是目前我們所遇到的主要問題。全球已有科學家提出一些設想，比如透過提高先天免疫或功能恢復衰竭的CD8T細胞，可能實現功能性治癒；

想要透過這種方法實現目標，首先是理解不同的慢性乙肝患者的階段限制高效抗病毒免疫發展因素，提供更合適和成功的免疫調節劑與高效的核苷類藥物（NAs）的最佳耐受性組合。依然是Sayeh Ezzikouri等研究人員給出了自己觀點：如果期望透過先天性或者適應性免疫策略來開發乙肝新藥，更適合年輕群體中e抗原陽性慢性乙肝患者，而並非處於活躍期的老年患者（觀點來自Vaccines）。

簡單理解上述科研人員觀點是，因為年輕慢性乙肝患者表現出較少受損的HBV特異性T細胞功能和較低的促炎反應，他們或許、可能更容易實現恢復HBV特異性T細胞免疫，而不會出現嚴重的炎症性反應。但是，目前全球對這種方法還有一定爭議。