以帕博利珠單抗（K藥）和納武利尤單抗（O藥）為代表的PD1/PDL1免疫治療重塑了腫瘤治療的格局，一直被人津津樂道的“OK之爭”在腫瘤治療中也形成了一種良性競爭的格局，不斷推動療效的提升。而面對單藥療效的侷限，免疫聯合成為近2年的趨勢。K藥及一眾國產PD1，更是引領了肺癌消化道等癌種化免聯合的年度高潮。但是，捫心一問，免疫時代，我們還是脫離不了化療嗎？
對此，O藥以O+Y的PD1聯合CTLA4的雙免模式，實現了突破。2020一年，免疫雙子星O+Y已經斬獲第七個適應症，橫跨六大癌種，開創了雙免泛癌種治療的成功治療模式。而K藥也是不甘落後，積極佈局雙免，並獲得初步成效。近日，Annals of oncology報道了K+Q（一種新型CTLA4單抗）一線治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的資料。一起了解一下雙免治療療效。
K+Q初顯成效
Quavonlimab（MK-1308,Q藥）是一種新型抗CTLA-4抗體，研究旨在探索Q藥與K藥一線治療NSCLC的安全性和有效性。研究分為劑量遞增階段（DE）和劑量確認期（DC）。
劑量遞增階段（DE）：研究納入晚期/轉移性實體瘤的患者，首先使用Q藥治療（25 mg [組1]，75 mg [組2]或200 mg [組3]），然後是相同的quavonlimab劑量加K藥 Q3W治療。
劑量確認期（DC）：IIIB / IV期非小細胞肺癌患者接受一線Q藥（25 mg Q3W [A組]，25 mg Q6W [B組]，75 mg Q6W [C組]或75 mg Q3W [臂E]）加K藥。主要研究終點是安全性和耐受性，並確定與K藥一起使用時推薦的Q藥 II期推薦劑量（RP2D）。次要研究終點是ORR。
結果顯示：DE階段共納入39例患者（ n = 14 [組1]；n = 17 [組2]；n = 8 [組3]）；DC 階段納入134例患者（ n = 40 [A]；n = 40 [B]；n = 40 [C]；n= 14 [E]）。未達到最大耐受劑量。在DE階段1、2和3組中，與治療相關的3-5級AE分別佔0％，23.5％和75.0％，而DC階段A，B，C和E對列患者分別佔35.0％，30.0％，35.0％和57.1％。
在NSCLC患者中ORR分別為40.0％（95％CI，24.9-56.7; A組），37.5％（95％CI，22.7-54.2; B組），27.5％（95％CI，14.6-43.9; C組）和35.7％ （95％CI，12.8-64.9；E組）。
結果顯示，Q藥 25 mg Q6W加K藥顯示出很好的療效和安全性，可作為擴充套件組的推薦劑量。
K+Q的雙免組合首次亮相，以絕對的療效優勢力壓了單免療效，且實現了泛肺癌人群的無化療治療。而除了K+Q的早期療效優勢之外，0+Y已經透過Checkmate-227和Checkmate9LA兩大研究證實了雙免治療在驅動基因陰性的所有非小細胞肺癌患者一線優於化療的生存提升！
O+Y肺癌一線已獲兩大適應症，去化療模式可行！
1.O+Y雙免獲批肺癌一線
Checkmate-227研究納入了無EGFR/ALK突變的晚期初治非小細胞肺癌患者，對於Ia部分PD-L1≥1%的患者（1189例），繼續隨機分為三組：NIVO（3 mg/kg Q2W）+IPI（1mg/kg Q6W）組、化療組、NIVO單藥（240mg Q2W）組。
結果顯示，在ITT人群中（PD-L1≥1%和PD-L1<1%），全球資料和亞裔資料均顯示雙免可為患者帶來更好的生存獲益。亞裔雙免疫組1年、2年、3年OS率分別為76%、53%和51%，雙免對比化療中位OS為36.2個月vs 22.9個月（HR=0.66，95%CI 0.48-0.92），與單純化療相比，雙免降低了亞裔患者34%的死亡風險。全球雙免疫組1年、2年、3年OS率分別為62%、40%和34%，雙免對比化療中位OS為17.1個月vs 13.9個月（HR=0.73，95%CI 0.64-0.84），與單純化療相比，雙免降低了全球患者27%的死亡風險。
2.精益求精 O+Y+兩週期化療肺癌一線再獲批！
為了彌補免疫起效慢、早期出現假性進展等不足，Checkmate9LA研究把雙免方案優化了一下，在O+Y雙免基礎上加入了2週期化療。全球資料顯示，聯合組的中位OS顯著優於化療組（15.6個月 vs 10.9個月，HR 0.66），雙免降低死亡風險34%。免疫聯合組和化療組的半年、1年OS率分別為81%vs73%和63% vs 47%。
亞裔資料生存獲益和獲益趨勢全面趕超全球資料，聯合組和化療組的中位OS為NR vs 13.3個月，隨訪21個月依然未達到中位OS，但可以看到更為顯著的獲益趨勢， HR 0.33，雙免降低死亡風險67%。半年OS率100%，一年OS率93%，創晚期NSCLC一年生存率新高！
O+Y的目前國內獲批在即，在雙免戰場上，K藥需要緊追步伐啦。但從臨床治療角度，我們看到了雙免治療的不斷驗證，無論是近期療效，還是遠期生存，甚至是不同的PD1+CTLA4方案間，都為我們開啟雙免時代的到來點亮希望。而O+Y的雙免組合不僅在肺上獲佳績，在肺外的其他五大癌種中也已經獲得了適應症。
O+Y 手握六大癌種 七大適應症
從2015年起至今，O+Y的雙免疫組合已經拿下了五個癌種的適應症：
2015年10月，FDA批准O+Y用於不可切除性或轉移性黑色素瘤的一線治療。
2018年4月，FDA批准O+Y用於中高危晚期腎細胞癌的一線治療。
2018年7月，FDA批准O+Y用於12歲及以上兒童或成人微衛星高（MSI-H)或錯配修復缺陷(dMMR)轉移性結直腸癌患者的治療。
2020年3月，FDA批准O+Y用於既往索拉菲尼耐藥的晚期肝細胞肝癌患者(二線治療）。
2020年5月15日，FDA批准O+Y用於EGFR/ALK突變陰性的PD-L1≥1%的晚期非小細胞肺癌的一線治療。
2020年5月26日，FDA批准O+Y+2週期含鉑化療用於EGFR/ALK突變陰性的晚期非小細胞肺癌的一線治療(無需考慮PD-L1表達)。
2020年10月，FDA批准O藥聯合抗CTLA-4抗體伊匹木單抗（Y藥）一線治療無法透過手術切除的惡性胸膜間皮瘤（MPM）成人患者。
1.O+Y雙免黑色素瘤一線地位確定
納武單抗聯合伊匹單抗一線治療黑色素瘤的獲批基於CHECKMATE-067研究，患者按1:1的比例隨機分組至納武單抗+伊匹單抗組、納武單抗單藥組和伊匹單抗組。研究結果表明，納武單抗聯合伊匹單抗組患者的mPFS為11.5個月，確定的ORR為50%，CR為8.9%，≥6個月DOR的患者比例為76%！
2.腎癌一線獲批 療效顯著優於標準治療！
納武單抗聯合伊匹單抗一線治療腎癌的獲批基於CHECKMATE-214研究，患者按1:1的比例隨機分組至納武單抗+伊匹單抗組、納武單抗單藥組和舒尼替尼組。研究結果表明，兩組（納武單抗+伊匹單抗 vs 舒尼替尼）的OS為NE（未達到） VS 25.9個月，死亡率為32.9% VS 44.5%，ORR為41.6% VS 26.5%，中位PFS為11.6個月 VS 8.4個月。
3.二線獲批 衝擊一線 O+Y成為MSI-H/dMMR型mCRC新一線治療選擇
納武單抗+伊匹單抗已獲FDA批准用於在氟嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康等藥物治療後進展的微衛星不穩定 (MSI-H)或錯配修復缺陷(dMMR)的轉移性結直腸癌患者。研究結果表明，二線治療的ORR為46%，CR為4.2%，47%的患者發生了嚴重的不良反應。
在一線治療方面，Checkmate142研究為II期臨床試驗納入45例既往未接受過轉移性疾病治療的患者（pts）接受納武單抗 3 mg/kg Q2W+低劑量伊匹單抗1 mg/kg Q6W，直至疾病進展或停藥。主要終點是客觀應答率ORR。本次公佈的為患者2年長期隨訪的有效性和安全性（中位隨訪29個月）。
結果顯示：ORR：69%，CR為13%。mDOR：NR。mPFS：NR，2年PFS率為74%。mOS：NR，2年OS率為79%。
相較於之前的資料，此次ORR和CR都有提高，ORR 從 60%提高到 69%， CR從7%提高到13%，納武單抗+低劑量伊匹單抗顯示出穩定、持久的臨床獲益，並且隨著隨訪時間的延長，耐受性良好，沒有發現新的不良反應。O藥+低劑量Y藥可能是MSI-H/dMMR型mCRC患者新的一線治療選擇！
4.肝癌首個獲批的“雙免疫”方案！打造二線最高療效ORR32%！
CheckMate-040的1/2期研究，共納入148例既往接受過索拉非尼治療進展或不耐受的晚期肝癌患者, 以1:1:1的比例被隨機分配到A、B、C三組中。A組（n=50）: O藥1mg/kg + Y藥3mg/kg，（O1+Y3）每3週一次，連續4個用藥週期後續貫O藥240mg，每2週一次；B組（n=48）: O藥3mg/kg + Y藥1mg/kg，（O3+Y1）每3週一次，連續4個用藥週期後續貫O藥240mg，每2週一次；C組（n=48）: O藥3mg/kg + Y藥1mg/kg，（O3+Y1）其中O藥每2週一次、Y藥每6週一次。
結果顯示：ORR：33%（95％CI：20-48），CR為8%、PR為24%。各組的具體療效，在2019年ASCO會議上報道如下：A組 ：ORR為32%，CR為8%，PR為24%，OS為22.8個月；B組 ：ORR為31%，CR為6%，PR為24%，OS為12.5個月；C組 ：ORR為31%，CR為0%，PR為31%，OS為12.7個月。
5.惡性胸膜間皮瘤一線獲批
2020年10月，FDA批准O藥聯合抗CTLA-4抗體伊匹木單抗（Y藥）一線治療無法透過手術切除的惡性胸膜間皮瘤（MPM）成人患者，這是16年來批准的首個間皮瘤物療法，也是首個且目前唯一獲批的免疫療法。此次獲批是基於CheckMate -743的三期臨床試驗。CheckMate-743是一項全球多中心、隨機、對照的Ⅲ期臨床研究，入組605例既往未經治療的、不可切除惡性胸膜間皮瘤患者，一線接受納武利尤單抗聯合伊匹木單抗（O+Y，n=303）或標準化療（培美曲塞+順鉑/卡鉑）（n=302）。研究結果顯示：與化療組相比，O+Y組的中位OS顯著延長（18.1個月 vs 14.1個月），死亡風險降低26%。O+Y組的2年生存率為41%，而化療組僅為27%。
目前，納武利尤單抗於2018年已經在中國上市，而伊匹木單抗於2011年已經在國外上市。不過，伊匹木單抗在2019年12月就已經提交了在國內的上市申請，新藥上市在即，我們一起期待吧！總之，O+Y的雙免疫治療方案開創了免疫治療的新思路，至今已經斬獲七大適應症，K+Q方案也嶄露頭角，期待未來更多的免疫聯合方案取得更好的療效。
參考文獻：
https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)43175-8/fulltext