碸，可以調節藥物分子的穩定性、脂溶性和代謝性，是藥物設計開發中的重要官能團，其中以C(sp3)−C(sp3)碸尤為獨特。圖1所示的這些C(sp3)−C(sp3)碸分子都是已經在臨床上廣泛應用的藥物或極具潛力的苗頭化合物。但是，傳統的C(sp3)−C(sp3)碸要經歷惡臭的硫醇（H2S是臭雞蛋氣味的劇毒氣體，C1甲硫醇是爛菜心氣味的有毒氣體，C2乙硫醇是世界上最臭的物質，C8辛硫醇是特殊臭味的高度可燃液體，C10癸硫醇是烤焦的死魚皮味，芳硫酚多是惡臭麻痺中樞神經的化合物）來構建硫醚，再透過強氧化劑氧化獲得碸。氧化態升高的消耗帶來環境不友好，強氧化劑的使用帶來敏感基團不相容，這些都嚴重阻礙了這一化學的發展與應用。因此，發展一種綠色可持續發展的高價硫偶聯化學，將為藥物發現快速獲得多樣性分子庫帶來契機，也會為偶聯類藥物連結帶來突破。
圖1
華東師範大學姜雪峰（點選檢視介紹）課題組秉承“從無機硫向有機硫轉化”的理念，在“平行氧合態引入高價硫”方面（Org. Chem. Front., 2020, 7, 3956.），實現了一系列高價硫試劑化學規律的探索與應用（Angew. Chem. Int. Ed.,2020, 59, 8907; Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 1346; Green Chem., 2020, 22, 8238; Green Chem., 2020, 22, 322;Chin. J. Chem., 2020, 38, 1521; ChemSusChem, 2019, 12, 3064; Green Chem., 2018, 20, 5469; Org. Lett., 2017, 9, 4916）。然而，兩個sp3碳之間直接引入高價硫挑戰重重：1）不同烷基碳之間的軌道能級差異小，難於區分，易自偶聯；2）烷基與金屬形成中間體後，易β-H消除，易自淬滅；3）與第三組份高價硫的對接，不易控序，連結難區分。
偶聯反應裡，還原偶聯看起來十分方便直接：不用做預官能化，大量多種商業可得的鹵化物，組合一個高活性金屬單質還原劑，就可以獲得高效連線。但問題也正出在這個金屬單質還原劑上，這一大大過量還原試劑的使用，讓本來十分便捷高效的反應變得無法宏量應用於生產。還原偶聯反應中能否發展一種不使用金屬單質還原劑的體系呢？該小組經過長期對含硫無機鹽的積累發現，焦亞硫酸鈉具有獨特而滿足此需求的性質：基態時，硫的p軌道上有一對孤對電子，並擁有可躍遷的空軌道；激發後，一個電子可以越遷至d軌道形成雙單電子態，同時空軌道也可以接受單電子，表現出穩定SOMO受體的雙性特徵。正是運用焦亞硫酸鈉的這種雙性特徵，一方面避免了對過渡金屬催化劑和金屬單質還原劑的高活性物種的需求，另一方面作為連結子也同時實現了區分度較小不同烷基碳與高價硫之間的交叉偶聯。他們採用甲酸鉀，這種安全、穩定、無汙染的清潔氫源，介導烷基鹵化物產生自由基，可控耦合焦亞硫酸鈉緩慢釋放出的二氧化硫穩定SOMO受體，獲得烷基碸自由基。基於硫比碳更高的電負性、甲酸鹽比金屬還原劑更可控的單電子釋放性，實現了甲酸鹽選擇性還原亞磺酸自由基而避免還原烷基自由基。還原後獲得的亞磺酸鹽負離子與碳氧鍵的高佔有π*軌道（不會被單電子還原）烷基磺酸酯發生親核取代，即可得到三組分交叉偶聯產物。無過渡金屬催化劑和非過渡金屬鹽的誘發體系成功地避免了烷基間的偶聯、自偶聯副產物，同時，烷基鹵化物與烷基磺酸酯的性質特徵也解決了自偶聯碸副產物的形成（圖2）。
圖2
採用這一策略，他們實現了SO2作為連結子的模組化、組裝式交叉烷基碸構建，可以實現多敏感官能團含碸類分子的高相容性構建。雜環、稠環、中大環和氨基酸等結構單元均可高效相容該體系。不僅實現了分子間烷基的相互連結，還可實現分子內環狀碸的構建；即使是C(sp3)−C(sp3)還原偶聯反應中具有挑戰性的二級烷基鹵化物，仍然可以高效實現（圖3）。
圖 3
尤其需要指出的是，利用無機焦亞硫酸鈉作為連結子，該策略可以用於複雜藥物後期修飾、生命分子多樣性連結。例如，藥物膽酸衍生物和奧沙普秦衍生物分別連結於四氫吡喃；膽酸連結於脫氫表雄酮；芘連結於葡萄糖；雌酮連結於L-酪氨酸；L-酪氨酸、亞油酸分別與二肽之間的連結等等。為偶聯複合型藥物的發展提供了一種連結選擇的方式（圖4）。
圖4
該工作發表在CCS Chemistry 上。
Transition-Metal-Free Reductive Cross-Coupling Employing Metabisulfite as a Connector: General Construction of Alkyl-Alkyl Sulfones
Yingying Meng, Ming Wang*, Xuefeng Jiang*
CCS Chem., 2020, DOI: 10.31635/ccschem.020.202000638
導師介紹
姜雪峰
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