撰文 | 鹹姐
責編 | 兮
北京時間2020年12月04日，Molecular Cell在第80卷第5期共發表11篇研究性文章，內容涉及自噬、免疫、蛋白降解、癌症、應激顆粒、基因調控的機制和檢測技術的開發等。
1
去除非功能性大分子複合物對細胞內穩態是重要的。自噬受體可將載物連線到膜結合的自噬體泛素樣蛋白Atg8/LC3上，而自噬則消除了自噬受體選擇的細胞質內容物。德國馬克斯普朗克生物化學研究所的Wolfgang Baumeister團隊發表文章 A Selective Autophagy Pathway for Phase-Separated Endocytic Protein Deposits ，報道了一種選擇性自噬途徑，可用於在網格蛋白介導的內吞機制中降解非功能性蛋白質元件，證明支架蛋白Ede1可以作為一個內建的質量控制來監控網格蛋白介導的內吞機制的組裝狀態。與此揭示了一種在固有自噬受體作用下大分子蛋白質複合物自噬降解的模型。
原文連結：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.10.030
2
蛋白質聚合物可破壞細胞內穩態，導致與神經退行性變有關的毒性。選擇性自噬消除聚合物是蛋白質質量控制的關鍵，但聚合物是如何被選擇性靶向降解的尚不清楚。美國國立衛生研究院的Richard J. Youle團隊發表文章 Loss of TAX1BP1-Directed Autophagy Results in Protein Aggregate Accumulation in the Brain ，發現自噬受體TAX1BP1在清除由多種蛋白質毒性應激誘導的蛋白質聚合物中的作用，包括翻譯應激、蛋白酶體抑制和亨丁頓蛋白的表達。缺乏功能性TAX1BP1的小鼠的大腦中會積累泛素化蛋白聚合物。
原文連結：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.10.041
3
泛素(Ub)鏈的連鎖、長度和結構都是對許多生物學正規化進行嚴格控制的重要變數。分支結構在調控蛋白酶體介導的降解中有明確的作用，但選擇性識別和處理這些非典型鏈的蛋白質尚不清楚。美國馬薩諸塞大學阿默斯特分校的Eric R. Strieter團隊發表文章Proteasome-Bound UCH37/UCHL5 Debranches Ubiquitin Chains to Promote Degradation ，利用設計型泛素鏈和完整的質譜來表徵異質性的泛素偶聯物，發現泛素C-末端水解酶UCH37/UCHL5可以裂解含有K48鍵的支鏈。UCH37的去分支活性可被蛋白酶體亞基RPN13增強，而蛋白酶體上UCH37活性的喪失則可阻礙由支鏈修飾的蛋白質的降解。
原文連結：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.10.017
4
線粒體形態可迅速改變以控制細胞代謝、細胞器完整性和細胞命運，目前尚不清楚先天性核酸感應——監測微生物入侵和細胞損傷的主要且普遍機制——能否重新程式設計和控制線粒體動力學和功能。浙江大學徐平龍教授團隊發表文章 TBK1-Mediated DRP1 Targeting Confers Nucleic Acid Sensing to Reprogram Mitochondrial Dynamics and Physiology，揭示先天免疫一個有趣的功能，即其可以透過一種精密的MAVS-TBK1-DRP1機制調節主要細胞器的形態和生理學，證實了是該機制塑造了線粒體動力學，以適應免疫和營養應激。
原文連結：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.10.018
5
穩定NRF2（一種氧化防禦轉錄因子）的癌症相關突變被預測可以促進腫瘤的發展。美國哈佛醫學院的Joan S. Brugge團隊發表文章 3D Culture Models with CRISPR Screens Reveal Hyperactive NRF2 as a Prerequisite for Spheroid Formation via Regulation of Proliferation and Ferroptosis，利用3D癌症球狀模型與CRISPR-Cas9篩選，證明NRF2過度啟用可調節增殖，防止鐵死亡、脂質過氧化誘導的非凋亡性細胞死亡，是腫瘤實體形成的必要條件。NRF2的缺失可使大部分硒蛋白（包括脂質過氧化物酶GPX4）上調，靶向NRF2和GPX4則可以殺傷整個腫瘤球體的細胞。
原文連結：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.10.010
6
基因座控制區 (LCR) 的功能決定了細胞的特性，並在癌症等疾病中發揮著重要作用，但是驅動功能的結構成分和相關因素的層次還不完全清楚。美國洛克菲勒大學的Robert G. Roeder團隊發表文章 Unique Immune Cell Coactivators Specify Locus Control Region Function and Cell Stage，揭示了一種涉及三元轉錄複合體OTC2·OCAB·MEF2B（由譜系特異性和階段特異性因子組成）的遞階調控，該複合體是在LCR中利用不同的必需增強子元件的關鍵組分，對及時誘導BCL6（生髮中心B細胞分化的主要調控因子）至關重要。
原文連結：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.10.036
7
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑（PARPi）用於治療BRCA缺失腫瘤，其抗腫瘤作用與PARP1在受損染色質上的滯留有關。然而，目前關於PARPi對PARP2（一種在DNA損傷處具有與PARP1重疊功能的亞型）的影響知之甚少。DNA損傷後PARP1/2的釋放是否被積極催化以及其分子機制都還不清楚。德國慕尼黑大學的Andreas Gerhard Ladurner團隊發表文章 The Oncogenic Helicase ALC1 Regulates PARP Inhibitor Potency by Trapping PARP2 at DNA Breaks ，揭示了PARPi在受損染色質上捕獲PARP2的機制，並表明染色質重塑解旋酶ALC1是PARP2釋放所必需的。ALC1的作用可影響單鏈DNA斷裂修復反應，並透過捕獲PARP2增強PARPi誘導的腫瘤殺傷作用。
原文連結：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.10.009
8
應激顆粒（SG）是蛋白質和非翻譯mRNA的細胞質組裝體，雖然目前對SG的形成已經有了很多瞭解，但是對於SG在正常分解和疾病條件下的組分變化的理解仍然存在很大的差距。以色列魏茨曼科學研究所的Eran Hornstein團隊發表文章 Spatiotemporal Proteomic Analysis of Stress Granule Disassembly Using APEX Reveals Regulation by SUMOylation and Links to ALS Pathogenesis ，利用鄰近蛋白質組學在正常和疾病狀態下鑑定識別出SG的組成、內部組裝和調控分解的機制，發現包括SUMO-偶聯酶在內的分解參與蛋白（DEP）是正常SG在肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）樣條件下分解和失調的關鍵。
原文連結：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.10.032
9
初級miRNA是調節著人類大多數mRNA表達的miRNA的前體，它們摺疊成髮夾結構，在其底部被一種叫做“微處理因子”（Microprocessor，Drosha/DGCR8）的酶複合物切割，其序列和結構多種多樣。儘管許多分子細節已經為人所知，但對於從其他轉錄本的髮夾結構中區分初級miRNA的特徵仍然缺乏完整的瞭解。美國諾華生物醫藥研究所的Razvan Nutiu團隊發表文章Functional Atlas of Primary miRNA Maturation by the Microprocessor ，開發了Dro-seq以廣泛分析Microprocessor對已知的人類miRNA和數千種變體的活性。對於RNA結構特徵的分析表明，低夏農熵是有效切割的必要條件。
原文連結：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.10.028
10
RNA普遍受RNA結合蛋白（RBP）的調控，RBP可以與特定序列和結構的RNA元件相互作用。瞭解RBP在RNA上的相互作用機制和定位，對於理解基因表達調控具有重要意義。美國加州大學的Gene W. Yeo團隊發表文章 Footprinting SHAPE-eCLIP Reveals Transcriptome-wide Hydrogen Bonds at RNA-Protein Interfaces，開發了幾種技術可以用來探測特定RNA-蛋白複合物，由此揭示了與RBP氫鍵結合的核苷酸以及RBP結合的結構背景。
原文連結：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.11.014
11
轉座因子（TE）推動基因組進化，是包括癌症在內的各種疾病發病機制的重要來源。雖然CpG甲基化調節TE活性，但迄今為止，人類可移動性TE的位點特異性甲基化背景已被證明在很大程度上是無法獲得的。澳大利亞昆士蘭大學的Geoffrey J. Faulkner團隊發表文章 Nanopore Sequencing Enables Comprehensive Transposable Element Epigenomic Profiling，報道了一種可以透過長讀測序完全解析TE插入的工具——TLDR，其可以檢測來自正常人和癌組織全基因組奈米孔測序資料中的多型性和腫瘤特異性TE插入，並利用奈米孔分析揭示了初期LINE-1、Alu和SVA逆轉錄轉座子家族的CpG甲基化情況。
原文連結：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.10.024