案情

日前，某省藥監局A檢查分局在對B藥業有限公司進行監督檢查時，發現該公司生產健脾八珍膏的制粒車間存放有無標識溶液。公司質量負責人解釋稱該溶液為二氧化氯溶液，用於降低活菌量。而執法人員檢視健脾八珍膏的批准處方，發現該溶液不在處方組成中。同時發現，該公司存在用烘乾的薏苡仁、黨參代替處方中的炒薏苡仁、炒黨參投料問題。

透過現場檢視物料入庫記錄、領料記錄及調查詢問相關人員，執法人員認為B公司在健脾八珍膏制粒工序新增二氧化氯溶液，但沒有查到相關記錄，也無法透過檢測證實。A檢查分局以涉嫌違規使用二氧化氯溶液及擅自變更工藝為由，對B公司採取了暫停生產、責令產品召回、在庫產品抽驗、限期整頓等處置措施，並決定立案查處。後經A市食品藥品檢驗檢測中心檢驗，送檢的3批次成品，均符合藥品標準規定。

分歧

對B公司未按照核准的生產工藝生產藥品的行為如何定性處罰，辦案機構在案件合議時存在分歧。

第一種意見認為，B公司在製劑過程中加入能降低活菌量的二氧化氯溶液，該成分不在批准的處方組成中，屬於擅自新增輔料或防腐劑，符合《藥品管理法》第九十八條第三款第（六）項“擅自新增防腐劑、輔料”情形，應認定為生產劣藥行為。

第二種意見認為，二氧化氯溶液類似於固體制劑生產中使用的水或酒精，屬於過程性物質，用於生藥原粉殺菌，沒有殘留，不構成中成藥成分。藥物中新增二氧化氯溶液不符合《藥品管理法》關於假劣藥的規定，且產品抽檢合格，故不應認定為假劣藥。但採用殺菌劑處理的工藝未經批准或備案，以及將處方中炒薏苡仁、炒黨參用烘乾的薏苡仁、黨參替代，屬於擅自變更工藝的行為，違反《藥品管理法》第四十四條第一款“藥品應當按照國家藥品標準和經藥品監督管理部門核准的生產工藝進行生產”的規定。上述變更屬於重大變更還是中等變更或微小變更，需要審批部門進一步判定。如屬於重大變更，應按《藥品管理法》第一百二十四條第一款第（七）項規定進行處罰；如屬於其他變更，應按照《藥品管理法》第一百二十七條第（五）項規定處罰。

第三種意見認為，B公司使用二氧化氯溶液和以未炒制飲片代替炒制飲片投料，屬於未遵守《藥品生產質量管理規範》的行為，應按照《藥品管理法》第一百二十六條規定處罰。但該情形是否屬於情節嚴重，根據現有證據，難以確定。

評析

本案涉及藥品生產過程中的變更，核心和關鍵是判定變更的性質，然後根據不同類別變更的規定要求，判斷B公司的行為是否違法違規。原國家食藥監總局釋出的《已上市中藥生產工藝變更研究技術指導原則》（以下簡稱《指導原則》）明確，根據中藥特點以及變更對藥用物質基礎或藥物吸收利用的影響程度，把工藝變更分為微小變更、中度變更、重大變更三類，並可基於研究資料，對三類變更的研究進行相互轉換。根據《指導原則》規定，“變更飲片炮炙方法”屬於重大變更，但“不含揮發性成分、熱敏性成分的中藥變更乾燥工藝，縮短受熱時間或降低受熱溫度”屬於成型工藝的微小變更。本案中，用烘乾的薏苡仁、黨參替代炒薏苡仁、炒黨參，從藥食同源屬性看，應屬於成型工藝的變更。因技術所限，傳統中藥飲片炮製方法比較單一，加熱則以炒製為主。隨著現代科技手段的發展進步，乾燥成型工藝已不再侷限於炒製法。筆者認為，對這種風險性很低的飲片來說，烘乾與炒製作用機理、效果幾乎完全一樣，不會引起藥用物質基礎的改變，對藥物吸收利用不會產生明顯影響，因此，應屬於微小變更。

關於二氧化氯溶液，《指導原則》沒有提及。眾所周知，二氧化氯是國際公認的安全、無毒、無“三致”效應（致癌、致畸、致突變）的綠色消毒劑，在消毒過程中也不會與有機物發生氯代反應產生有機氯化物或其他有毒類物質，使用濃度低於500ppm時，對人體影響可以忽略，100ppm以下時不會對人體產生任何影響。事實上，二氧化氯常規使用濃度遠低於500ppm。二氧化氯的這種物質特性，以及二氧化氯溶液僅在過程中使用並不在成品中出現且無殘留的特點，導致很難根據《藥品生產質量管理規範》將其認定為原輔料，也就無法要求當事人在製劑工藝流程中對其實行原輔料清單管理。

據此，第一種意見將B公司在製劑過程中加入二氧化氯溶液視為“擅自新增防腐劑、輔料”情形，並認定B公司行為屬於生產劣藥行為，缺乏事實依據、法律依據和科學依據。

第二種意見認為B公司使用二氧化氯溶液不屬於非法新增防腐劑、輔料行為，筆者贊同這種觀點。但認為這種改變工藝的行為，以及用烘乾代替炒制的行為，屬於未經批准或備案改變生產工藝，則值得商榷，需要進一步調查研究和取證後，才能作出正確判斷。《藥品管理法》第七十九條規定，對藥品生產過程中的變更，按照其對藥品安全性、有效性和質量可控性的風險和產生影響的程度，實行分類管理；屬於重大變更的，應當經國務院藥監部門批准，其他變更應當按照國務院藥監部門的規定備案或者報告；持有人應當按照國務院藥監部門規定全面評估、驗證變更事項對藥品安全有效性和質量可控性的影響。《藥品註冊管理辦法》根據上述規定，將藥品上市後的變更分為審批類、備案類和報告類變更。規定藥品生產過程中的重大變更應當以補充申請方式申報，經批准後實施；中等變更應當在變更實施前報所在地省級藥品監管部門備案；微小變更應當在年度報告中報告。但該條款沒有明確重大、中等、微小變更的具體情形，也沒有明確變更的相關要求和程式規定。因此，筆者認為，確認B公司的行為屬於何類變更，沒有法律法規依據和技術規範依據。

第三種意見認為B公司違反了《藥品生產質量管理規範》。原則上講，這種看法是對的。然而，如果沒有充分證據證實添加了二氧化氯溶液，沒有相應的規範確定其是否為物料，沒有相應的標準評價烘乾替代炒制屬於何類變更，對B公司行為的定性就缺乏具體、準確、確鑿的依據，而且對該情形是否屬於情節嚴重，亦難以作出判斷。

綜上，筆者認同第二種觀點，認為應在進一步溝通交流、調查研究和獲取直接證據的基礎上，結合具體情形、主觀動機、違法程度、質量檢驗結論、危害後果以及產品的風險性等因素，依法對B公司的行為作出準確科學判定和恰當合理處置。