近年來，人工智慧（AI）已經被廣泛應用於多個行業，徹底改變了社會生活的許多領域。

在製藥這一傳統行業，AI也已經有了諸多應用。AI逐漸應用於藥物發現的靶點發現，虛擬篩選，化合物設計與合成，ADME-T性質和理化性質預測，藥物臨床試驗設計、管理、患者招募，藥物警戒應用和真實世界證據生成等多個流程和環節。

那麼，AI應用於製藥的邏輯是什麼？AI會如何改變藥物研發？如何應對製藥行業的效率挑戰？本文分為上下篇，本篇重點介紹AI在製藥行業多場景中展開及面臨的挑戰。

製藥受困

從製藥行業的困境說起。

在過去的數十年裡，許多科學、技術和管理因素都取得了巨大進步，這有助於提高藥物研發的生產率（R&D）。然而，自1950年以來，每10億美元研發投入獲得批准的新藥數量幾乎每9年減少一半，該趨勢在60年間非常穩定，被稱為製藥行業的反摩爾定律（Eroom’s Law）。新藥的開發成本越來越高，藥物研發面臨著嚴重的生產力危機。

對於反摩爾定律主要有三種解釋，即低垂果實假設（好摘的果子被摘走了）、監管障礙假設（新藥申報的監管要求不斷增高）、研發模式問題。前兩種解釋都是客觀事實難以改變，那麼，是否有更好的藥物研發模式？這是製藥行業一直在思考的問題。

製藥行業在遭遇生產力困境的同時，也面臨著資料困境。

隨著全社會數字化資訊化的快速推進、藥物研發裝置的升級和長期的積累，可用的藥物研發資料越來越多，以至於在一定時間範圍內無法使用常規方法和軟體工具分析和處理所有資料。傳統的統計學在浩瀚的大資料面前越來越力不從心。製藥企業正在經歷數字化轉型，大量的資料產生。於是，日益增長的資料處理的需求，與現有資料分析能力之間的矛盾，推動製藥行業尋求新出路。

AI的橄欖枝

2016年3月，AI程式AlphaGo大勝韓國著名棋手李世石，是AI發展歷史上的里程碑事件。這一事件加快了AI在社會生活多個領域的探索和應用，也讓製藥行業看到了提高藥物研發生產率的希望。2016年後，AI在製藥行業的技術測試大量開展。實驗科學不再是唯一選項，以資料為中心的藥物發現逐漸走上舞臺。

在隨後的幾年時間裡，AI製藥逐漸 "升溫"，概念驗證研究持續不斷、大量的資本湧入AI驅動的生物技術初創公司、製藥公司與AI生物技術公司和AI技術供應商之間的合作越來越多。一些領先的製藥公司的高管認為，AI不僅僅是一個先導化合物發現的工具，而且是一個促進生物學研究、發現新的生物靶點和開發新的疾病模型的更通用的工具。

AI在製藥的多場景中展開

數年間，AI已經被嘗試應用於藥物研發的幾乎所有流程和環節，主要有以下方面：

//靶點確認

靶點確認是藥物開發中的關鍵步驟，也是最複雜的步驟之一。目前已知的藥物靶點絕大多數為蛋白質，透過機器學習的方法，從蛋白質原始資訊中提取特徵，構建準確穩定的模型進行功能的推斷、預測和分類，已經成為靶點研究的重要手段。從患者的樣本中、海量的生物醫學資料中提取基因組學、蛋白質組學、代謝組學等多組學資料，藉助深度學習來分析非疾病和疾病狀態之間的差異，也可用來發現對疾病有影響的蛋白質。

//基於表型的藥物發現

在過去的三十多年裡，基於靶點的藥物發現都是藥物發現的主要方法。近年來，基於表型的藥物發現（直接使用生物系統進行新藥篩選）受到關注。機器學習可以在表型篩選中將細胞表型與化合物作用方式聯絡起來，獲得靶點、訊號通路或遺傳疾病關聯的聚類。而AI強大的影象處理能力，能夠將生物系統的所有形態特徵整合，系統研究藥物潛在的作用方式和訊號通路，擴充套件對於疾病的生物學認識。

//分子生成

機器學習方法可以產生新的小分子。AI可以透過對海量的化合物或者藥物分子的學習，獲得化合物分子結構和成藥性方面的規律，進而根據這些規律生成很多自然界從未存在過的化合物作為候選藥物分子，有效構建擁有一定規模且高質量的分子庫。

//化學反應設計

AI目前正在取得進展的化學領域之一是對化學反應和合成路線進行建模和預測。AI可以將分子結構對映為可以由機器學習演算法處理的形式，根據已知化合物的結構，形成多條合成路線，並推薦最佳合成路線。反過來，在給定反應物的情況下，深度學習、遷移學習可以預測化學反應結果。AI還可用來探索新的化學反應。

//化合物篩選

AI能夠對化合物的化學結構與生物活性之間的關係進行建模，預測化合物的作用機制。一個典型的例子是MIT的研究人員基於深度學習發現了新的抗生素。研究人員訓練了一個能夠預測具有抗菌活性的分子的深層神經網路，在幾天內篩選超過 1 億個化合物，根據模型的預測分數對化合物進行排名，最終確定了8種與已知抗生素在結構上差別較大的抗生素。

//ADMET性質預測

藥代動力學性質不夠理想，是臨床研究階段藥物研發失敗的主要原因之一。深度學習可以自動識別化合物的相關特徵，評估資料集中多個ADMET引數之間的隱藏的關係和趨勢，預測化合物的細胞滲透性和溶解性等性質。

//藥物臨床試驗

新藥開發中資金投入最多的階段是臨床試驗階段，AI在臨床試驗的設計、管理、患者招募方面皆有應用潛力。自然語言處理技術可從各種結構化和非結構化資料型別中提取資訊，找到符合臨床試驗入組標準的受試者；也可用於關聯各種大型資料集，找到變數之間的潛在關係，改進患者與試驗的匹配情況。諾華已使用機器學習演算法監控和管理所有的臨床試驗。

//藥物警戒

AI將對傳統的藥物警戒帶來衝擊。隨著監管要求的嚴格和患者安全意識的提高，藥物警戒的工作量和成本大大增加。AI可以將藥物不良反應從接收到報告的整個流程實現自動化，最佳化藥物警戒的工作並降低成本。基於AI系統還有可能透過預測能力展開藥物風險評估。

//真實世界研究

AI的進步提供了分析大型多維RWD（真實世界資料）的新策略。AI能夠識別真實世界資料中的內在關聯，生成新的假設，也能為臨床試驗提供新的資訊。最新的一個案例是，AI透過分析真實世界資料，可以找出不會影響試驗的總生存期的風險比的入組標準，從而擴大臨床試驗的人群範圍。

AI在藥物研發中的應用還包括理化性質預測、藥物重定向、製劑開發中的應用等。

問題顯現

AI在藥物研發中的應用遠非一帆風順，歸結起來，是AI如何與製藥場景相互“適配”的問題。

對製藥行業來說，走AI的路，就要穿AI的鞋。AI方法對於其適用物件的相關條件有諸多要求。如同傳統藥物研發需要配備必要的硬體裝置和必要的環境設施（如科學儀器裝置、實驗室等），基於AI的藥物研發需要配備資料、演算法、算力，其中對資料的要求最為嚴格。

傳統的藥物研發以實驗科學為主。數十年來，藥物研發資料的記錄、治理和儲存都以實驗為核心，根據實驗的需求來調整，資料是實驗的“附屬”。而AI作為虛擬科學、計算科學和資料科學範疇內的方法，直接從資料入手，將資料放在第一位，對於資料的格式、標準、質量、數量都有內在的要求。在這樣的情況下，AI直接使用傳統藥物研發模式的資料往往遇到困難。

對AI來說，進入製藥的主場，就應當遵循製藥的規律。比如，藥物的開發是一個多維同步最佳化的過程，鑑於資料的規模和複雜性，基於AI的藥物研發往往需要重寫機器學習演算法，而不是簡單地呼叫。AI與製藥這一傳統行業的核心業務深度融合，需更深刻的行業理解力和更高的技術準確率。AI雖然已經可以從大量已知論文、實驗資料中挖掘新的知識，改變了傳統基於學術經驗的研究方式，然而方法的準確性、可解釋性、可重複性等還有待提高。

此外，傳統的藥物研發模式已有相對健全的監管政策、行業體系。作為一種新的模式，AI在製藥行業的應用探索，也需要相應的行業政策和體系來規範和引導。

文｜智藥邦 侯小龍