PI3K/AKT/mTOR是#腫瘤#發生的經典通路，PI3K從被發現至今，已近四十年，PI3K作為一個被眾多科學家長期關注和研究的成熟靶點，同樣也受到資本市場熱捧，其研發動態也被眾多製藥人實時關注著。而就在2022年7月，全球PI3K抑制劑研發格局又有新的變化：

• PI3K/mTOR雙重抑制劑獲FDA突破性療法認定，治療晚期乳腺癌

  Gedatolisib適應症研發詳情

  • 甫康藥業收購一款PI3Kβ/δ雙重抑制劑全球權益

  13日，甫康（上海）健康科技有限責任公司宣佈，其與英國公司Karus Therapeutics簽署收購協議，獲得了一款磷酯酰肌醇-3-激酶β/δ雙重高選擇性抑制劑——CVL237（KA2237）的全球專利、開發及商業化權益。該藥是Karus Therapeutics自主研發的口服制劑小分子藥物，目前針對B淋巴細胞瘤的臨床試驗進展最快，已推進到一期。

  KA2237醫藥交易信息

  

  但是，每一枚硬幣都有兩面性，PI3K抑制劑的研發也不例外，有喜訊傳來就有噩耗爆出。2022年截至目前，全球已有4條撤市（打回）申請，其中三條都是在已經上市的藥物：

  • 1月，吉利德自願撤回Idelalisib用於治療FL和SLL的適應證，Incyte宣佈將撤回PI3Kδ抑制劑Parsaclisib在美國的新藥上市申請；

  • 2月，拜耳自動撤回了其PI3K抑制劑Copanlisib在中國的一項適應症上市申請；

  • 3月，美國FDA打回MEI Pharma的Zandelisib上市申請；

  • 4月，TG Therapeutics自願撤回其Ukoniq(Umbralisib)聯合Ublituximab治療慢性淋巴細胞白血病和小淋巴細胞淋巴瘤成人患者的生物製劑許可申請/補充新藥申請。

  究其原因，主要在於PI3K抑制劑的高毒性，例如臨床研究中發現idelalisib在聯用其他靶向或化療藥物在一線或二線中，出現了免疫介導的毒性和感染性併發症，其他已獲批上市的PI3K抑制劑也或多或少存在安全性問題。

  一、PI3K的發現

  1984年學者發現一條新的信號通路,其與病毒癌基因編碼酪氨酸激酶的活性密切相關;1988年Cantley和Downes團隊發現這種病毒相關的激酶就是磷脂酰肌醇-３-磷酸激酶，可以磷酸化肌醇環中的3-OH產生磷脂酰肌醇-３-磷酸。這條由脂質激酶組成的信號通路隨後被定義為PI3K信號通路。

  在後續的基礎研究中，學者們還發現PI3K信號通路下游的基因，包括AKT、mTOR等，我們稱之為PI3K/AKT/mTOR信號通路。這是胞內最重要的信號通路之一，主要負責調控細胞生長、增殖及遷移等細胞生物學功能。目前為止，發現在多種腫瘤組織中PI3K/AKT信號通路過度表達和活化與腫瘤的發生發展密切相關，包括肝癌、非小細胞肺癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌以及乳腺癌等。不僅在許多實體腫瘤中，在血液系統腫瘤中，PI3K信號通路經常是被下調的，文獻報道PI3K的突變可發生於多個瘤種，總體突變發生率約為10%-46% ，且攜帶PI3K突變的患者生存預後更差。由於其在癌症發生和進展中起重要作用，PI3K已成為研究人員開發癌症靶向藥的熱門靶點之一。

  PI3K根據其結構和底物的特異性不同可分為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型3類。其中，Ⅰ型PI3K是目前研究最深入的亞型。根據結合亞基的不同，Ⅰ型可分為ⅠA型和ⅠB型。其中ⅠA型由受體酪氨酸激活，可分為PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ，其催化亞基分別是p110α、p110β、p110δ，ⅠB 型PI3K催化亞基主要為p110γ，其中編譯 PI3Kα的基因PI3CA是腫瘤中最常見的突變。

  全球已上市的PI3K抑制劑靶向藥

  alpelisib全球銷售情況

  duvelisib醫藥交易信息

  據悉，度維利塞最早於2018年9月在美國首發上市，獲批適應症為慢性淋巴細胞白血病、濾泡中心淋巴瘤，是全球首個獲批的磷脂醯肌醇-3-激酶PI3K-δ和PI3K-γ口服雙重抑制劑，也是在中國首家且目前唯一獲批的PI3K選擇性抑制劑。

  度維利塞全球上市時間軸（部分）

  PI3K抑制劑研發格局：適應症TOP10

  

  另外，值得一提的是恆瑞醫藥/瓔黎藥業的PI3K抑制劑靶向藥——林普利司已經在國內以1類新藥遞交了上市申請，並於2021年5月被CDE承辦，且被納入了優先審批（適用於既往接受過二線或二線以上全身系統治療的復發或難治濾泡性淋巴瘤患者的治療）。若順利獲批，這將會成為中國產第一款獲批上市的PI3K抑制劑靶向藥。

  林普利司上市申請信息

  其他PI3K抑制研發進展較快的還有羅氏inavolisib、優時比seletalisib、先聲藥業rigosertib sodium、阿諾生物醫藥buparlisib、信達生物parsaclisib、諾華leniolisib、協和發酵麒麟zandelisib等。

  結語：

  目前全球PI3K抑制劑研發格局複雜多變，臨床試驗也正如火如荼地開展著，還有不少藥企正在調研、觀望，或準備出手佈局，但不得不說的是，在投入的同時，也不可忽視其抑制劑的高毒性，因為這對PI3K抑制劑的臨床應用來說，無疑是一項巨大的挑戰。隨著相關研究的深入，未來該靶點安全性問題是否能得到解決，未來將重新突圍抑或面臨更嚴格監管？讓我們拭目以待。

  

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