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#肥胖#

超重和肥胖人群在全球急劇上漲，近年來越來越多疾病如二型糖尿病（T2D）、非酒精性脂肪肝 (NAFLD)、心血管疾病、多類癌症也被證明與肥胖息息相關。更不容忽視的是超重和肥胖人群的日趨年輕化，根據最近的數據，全球有超過10億肥胖人群，其中3.4億是青少年，3900萬是兒童。《中國居民膳食指南（2022）》也顯示，6至17歲兒童青少年超重肥胖率高達19.0%，意味著每五個兒童青少年中約有一個超重肥胖。不少研究表明，發育期的肥胖會給身體帶來無法修復的負荷，繼而顯著提高日後各類疾病的發病風險。因此預防和治療肥胖尤其是早發性肥胖（early onset obesity）對於長期健康至關重要。人體中與肥胖最為相關的器官和組織即脂肪組織，故而研究發育期脂肪組織的發生和發展更是預防和治療肥胖的前提。

脂肪組織可以通過增生（hyperplasia）和肥大（hypertrophy）兩種方式增長體積，同等程度的體積增長，若是通過肥大的方式，不僅體重增加，代謝性疾病的風險也增加；若是通過脂肪前體細胞（Adipocyte Progenitor cells）分化增生的方式，則可以在體重增加的情況下降低和延遲代謝性疾病的發展。

Ghaben and Scherer, Nature Review,2019 【1】

原達拉斯西南醫學中心（UT Southwestern Medical Center）的Rana Gupta課題組致力於脂肪前體細胞的研究。2016年，他們發現了成年小鼠腹脂中的一類脂肪前體細胞（Adipocyte Progenitor cells）， 即PDGFRβ+細胞，在高脂飲食（High fat diet， HFD）誘導的肥胖條件下，可以分化成為白色脂肪細胞【2】。2018年，他們利用單細胞RNA測序技術（Single-cell RNAseq）分析出成年小鼠腹腔脂肪中PDGFRβ+細胞的異質性，發現存在基因表達譜（gene expression profile）和功能皆迥異的兩種細胞亞群，其中一個亞群具高度脂肪細胞分化能力，命名為Adipocyte progenitor cells（APCs，佔PDGFRβ+ 25%左右），而另一個細胞亞群不具有分化成脂肪細胞的能力，且表達較高水平的炎症、纖維化、抑制脂肪細胞分化的基因，被稱為Fibro-inflammatory progenitors（FIPs，佔PDGFRβ+ 65%左右）【3】。在老鼠肥胖以及老年化的過程中，APCs數量下降（可至< 5%）而FIPs驟漲 （可至< 85%），給脂肪組織的機能衰退雪上加霜。如果可以逆轉兩種細胞的數量變化，則可以維持脂肪組織健康，從而維持機體的代謝正常。這就需要探索兩類同源細胞在脂肪組織發育的什麼階段開始分道揚鑣，是否可以互相轉換等問題。

2022年8月18日，Rana Gupta課題組在Nature Metabolism上發表的題為：Distinct functional properties of murine perinatal and adult adipose progenitor subpopulations的研究論文，解構了老鼠腹脂形成伊始的細胞組成，又通過轉基因老鼠舉例闡述了發育過程中短期干預PDGFRβ+細胞對成年老鼠的長期影響。

通過解剖學分析，該課題組發現性腺腹脂（epididymal WAT, eWAT）在公老鼠出生後3天（Postnatal Day 3, P3）出現，在出生後7天（Postnatal Day 7, P7）成形，於是成功分離了P3和P7時期的eWAT，並進行了單細胞RNA測序。這是對老鼠eWAT迄今為止最早時期的解構。結果表明，早在P3，脂肪組織還未成形之際，PDGFRβ+亞型細胞APCs和FIPs已然存在，且分群分明。通過流式細胞儀分析（Flow cytometry）， 在P3, APCs佔比高達55%，隨著脂肪組織發生發展呈下降狀，FIPs則從P3時期的<20%逐漸升高。雖然沒有證據表明FIPs在發育過程中可以變成APCs，但通過多項細胞功能性實驗，該研究發現早期(P7)的FIPs具有一定脂肪細胞分化潛能，炎症反應比成年（P28）FIPs減弱許多，且不具備抑制脂肪細胞分化的能力。輔助以多細胞批量測序（Bulk RNA-seq），這些研究成果表明早期的FIPs還未“黑化”，對脂肪組織的穩態生長沒有負面作用。

基於對早期PDGFRβ+亞型細胞的研究成果，該課題組決定在早期干預這群細胞，探究是否可以通過活化早期的PDGFRβ+細胞來對成年發生的肥胖起保護做用。運用特異誘導的轉基因小鼠，該研究發現短期（transient）誘導小鼠PDGFRβ+細胞中Pparg（脂肪細胞分化的主導因子）的表達（只在P0-P7時期內過表達），能夠解鎖成年小鼠FIPs的脂肪分化能力，而這種脂肪分化能力在成年小鼠肥胖後仍能保留。不僅如此，相比對照組，成年肥胖老鼠在早期-短期高表達Pparg後，脂肪組織炎症水平、纖維化程度顯著下降，有效緩解功能紊亂，進而改善肥胖引起的胰島素抵抗等代謝綜合徵。FIPs本身的炎症基因表達水平也大幅降低，“黑化程度”有所減弱。綜合以上發現，早期FIPs細胞具有獨特的可塑性，如果在早期進行誘導，可以開發和維持不同於成年FIPs的功能。

本項研究工作解構了eWAT在發生、發育過程中的細胞組成，通過對於早期脂肪前體細胞的短期干預發現了FIPs細胞獨特的可塑性，並證明這種可塑性可以被利用以降低成體肥胖過程中的負面效應。此外，除了基因水平的調控，該研究通過短期灌服Rosiglitazone (Rosi, 他汀類藥物) 的模型，證明了早期-短期的干預對成年老鼠具有長期影響。綜上所述，該研究為孕產婦肥胖對後代的影響以及青少年肥胖對成年的影響提供了理論模型，為肥胖和相關代謝性疾病的預防和改善提供了新的理論基礎。

該文章第一作者為張倩彬博士，浙江大學轉化醫學研究院的閃波博士和西南醫學中心的郭磊博士為共同第二作者，西南醫學中心的徐林教授擔任第二通訊，Rana Gupta教授（現就職杜克大學醫學院）擔任第一通訊。上海巴斯德研究所的邵孟樂博士也對本工作做出貢獻。此外，中山大學藥學院黃志紓教授提供了特別指導。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s42255-022-00613-w

參考文獻

1. Ghaben, A.L., Scherer, P.E. Adipogenesis and metabolic health. Nat Rev Mol Cell Biol20, 242–258 (2019). https://doi.org/10.1038/s41580-018-0093-z

2. Vishvanath, Lavanya et al. “Pdgfrβ+ Mural Preadipocytes Contribute to Adipocyte Hyperplasia Induced by High-Fat-Diet Feeding and Prolonged Cold Exposure in Adult Mice.” Cell metabolismvol. 23,2 (2016): 350-9. doi:10.1016/j.cmet.2015.10.018

3. Hepler, C., et al., Identification of functionally distinct fibro-inflammatory and dipogenic stromal subpopulations in visceral adipose tissue of adult mice. eLife, 2018. 7.