根據《自然觀察》 Drug Discovery的一項新的分析，截至到2022年4月15號，全世界已有2756種針對免疫腫瘤學的細胞治療處於積極發展階段。目前，以 NK為基礎的自然殺傷細胞治療已有許多新的研究方向，CAR-NK治療腫瘤已成為當前研究的熱點。

波蘭羅茲醫學院的研究人員近日在《國際分子科學》期刊上發表了一篇有關CAR-NK細胞治療實體腫瘤的文獻。

01CAR-NK細胞治療的優越性

NK細胞是人體的第一道防線，它不僅能產生大量的細胞因子、趨化因子、生長因子，還能對腫瘤細胞、病原體進行殺滅，並參與人體的抗腫瘤免疫監測和免疫反應。

近年來，CAR-T細胞療法在治療血液腫瘤中起到了重要的作用，但是仍然存在一些不足，如生產週期長，需要先進的技術支持，費用昂貴，而且毒性明顯。因此，將 NK細胞替換成CAR-NK細胞治療是一種更好的選擇，它可以保留CAR-T細胞治療的效果，而不會帶來任何弊端。

CAR-NK細胞治療是通過基因改造，結合 CAR的特殊結構，提高其活性、數量和腫瘤的靶向性，然後將其重新注入病人體內，實現其抗癌作用。

與其它免疫細胞相比，CAR-NK細胞治療腫瘤的優點是迅速、高效、不引起移植抵抗宿主疾病、輕度或無細胞因子釋放綜合症、無神經毒性、廣譜和大量繁殖。

這些優點使得它有望成為“現貨”的細胞療法和CAR-T細胞治療的接班人。

近年來，CAR-NK細胞治療腫瘤成為腫瘤學界的熱點，受到國內外學者的廣泛關注。

02NK細胞在實體腫瘤中的應用

近年來，CAR-NK細胞療法在膠質母細胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等領域得到了廣泛的應用。

膠質母細胞瘤：CAR-NK細胞療法是目前臨床上應用最廣泛的研究資料。

多個CAR-T細胞治療的臨床實驗顯示，儘管有一定的效果，但是高的抗腫瘤作用會讓癌細胞亞群中的抗原快速流失，從而使癌細胞對CAR-T治療產生抗性。這個問題迫切需要得到解決。

而隨著時間的推移，有關學者們將CAR-T細胞治療膠質母細胞瘤的缺陷加以分析，發現利用雙特異性 CAR構建體進行CAR-NK治療，可以避免CAR-NK療法發生上述問題，並且臨床前試驗也證明，採用CAR-NK技術可以更好地延長異種膠質母細胞瘤的生存期。

在體外和體內實驗中，針對多種抗原的CAR-NK細胞顯示了其治療乳腺癌的作用。

通過對NK-92MI細胞進行修飾，使其能夠恢復CD16的表達，從而使其與未經修飾的NK-92MI細胞相比，獲得了更好的抗腫瘤活性。

另外， EpCAM誘導的 CAR、IL-15表達的NK92細胞在 EpCAM陽性乳腺癌株中的細胞毒性明顯優於未經修飾的NK92。

這些研究顯示CAR-NK細胞在乳腺癌中的作用是非常好的，但是到目前為止，我們還需要更多的臨床實驗來證明CAR-NK療法在乳腺癌病人中的應用。

卵巢癌：對CAR-NK細胞治療卵巢腫瘤的療效進行了多項研究。

CAR-NK細胞治療可以針對多種不同類型的卵巢癌細胞，例如：CD24基因的卵巢癌細胞株， MSLN基因的表達；

胰腺癌：由於其含有大量的免疫抑制物質，因此，在體內進行的大量的過繼細胞治療中，其療效並不理想。人們曾試圖在CAR-NK細胞的發展中戰勝這種具有敵意的胰腺癌特性。

在2017年進行了一項第一階段的臨床研究，建立了MUC1和PD-1的CAR-NK細胞，並在8例腫瘤（包括胰腺癌）中注入CAR-NK細胞。7位病人在治療和追蹤過程中情況穩定；在治療和後續隨訪中，均無嚴重副作用。後續的 II期臨床實驗也相繼進行，並將有更多的臨床研究資料輸出。

ROBO-1是CAR-NK的另一大熱門靶標，目前正在進行三個 I/II期臨床研究，以評價ROBO-1為基礎的CAR-NK細胞治療胰腺癌及其它實體腫瘤的療效。

03CAR-NK治療在國內外已獲臨床批准

近年來，CAR-NK的臨床前研究工作取得了良好的進展，在國內和國際上都已經獲得了批准。

2021年， FDA藥品審評中心批准了一項國內開發的用於治療晚期上皮性卵巢癌的 NK細胞（NK）的臨床研究。這標誌著我們在治療腫瘤上的CAR-NK細胞治療進入了一個新的里程碑！

2022年 FDA批准了FT536的研究性新藥（4)，該藥物是一種由多能幹細胞誘導的同種異體、多重工程誘導的天然殺傷（NK）細胞療法。IND的批准將使FT536參與一期多臂劑量遞增試驗，以明確FT536在實體腫瘤中的安全性、臨床活性和最大耐受劑量，如： NSCLC、結直腸癌、頭頸癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌。

04前瞻

在惡性腫瘤的發生和發展過程中，免疫系統扮演著重要角色。在腫瘤免疫抑制的微觀環境作用下，免疫系統中的免疫細胞會被重組，從而支持腫瘤的侵襲和轉移，而它的抗腫瘤作用卻很難保持。近年來，很多研究人員通過改變免疫細胞來增強其抗腫瘤的能力，發展出一系列的過繼細胞治療。而且，這些研究對很多腫瘤病人的預後有很大的幫助。近幾年，基於 NK細胞的腫瘤治療已經呈現指數式的發展，是當前免疫療法的一個重要發展方向。在實體腫瘤方面，CAR-NK的臨床試驗正在逐步進行，其前景可望。