唐伯虎（張家輝飾）、祝枝山（歐陽振華飾）、文徵明（林家棟飾）三人青梅竹馬，一同受學於六藝書院，聞名於江南一帶。然而樹大招風，得罪寧王義子朱子健，健為了對付三人，招攬來自波斯奇才周文賓（魏俊傑飾），周文賓一為私仇、二為揚名，就不擇手段擊倒三人。唐伯虎、祝枝山、文徵明三人揭穿了賓的劣行，致使健棄之如敝屣，幸得唐伯虎等人不記前嫌，施以援手，最後四人成為八拜之交。

3、寧王（高雄飾）賞識四人才情，引為幕僚，並安排四人研究一塊刻有古怪文字的瓦片，原來瓦片乃涉及一個寶藏，而藏寶處極有可能為華太師府，唐伯虎為了寶藏、秋香，遂到太師府充當書童，易名華安。

4、唐伯虎終於發覺寧王欲奪寶藏以作謀反之資，他不欲同謀，遂佯狂玩世，在長樂坊寄情詩畫，期間竟遇上微服江南的正德皇（蔡子健飾），唐伯虎更助正德皇成就一段龍鳳緣，但在此時，寧王趁皇身在宮外，謀反的故事就此拉開。

周星馳飾演唐伯虎，自小聰慧過人、不僅外表英俊瀟灑、琴棋書畫樣樣精通、且武藝超群，位居於江南四大才子之首。

四大才子之祝枝山，陳百祥飾演。唐伯虎曾說:江南四大才子中，祝枝山最為灑脫，所謂風吹雞蛋殼，財去人安樂，此乃祝枝山的座右銘！

陳百祥可謂香港奇才，搞笑不輸周星馳，而且身兼歌手、商人、主持人。

四大才子之徐禎卿，陳輝虹飾演。曾參演過劉鎮偉的《九二黑玫瑰對黑玫瑰》《天下無雙》

四大才子之文徵明，吳鎮宇飾演。

吳鎮宇與同周星馳、梁朝偉、歐陽震華、李子雄都是同一期無線演藝訓練班出來的。

四大才子的扮演者分別是：張家輝（飾演唐伯虎）、林家棟（飾演文徵明）、歐陽震華（飾演祝枝山）、魏俊傑（飾演周文賓）。這是一部古裝喜劇，講述了唐伯虎、祝枝山、文徵明、周文賓四位蘇州文人成為八拜之交的故事。